[發明專利]治療生物膜形成的三唑化合物

無效

• 申請號: 201310303436.3
• 申請日: 2008-05-21
• 公開（公告）號: CN103381271A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發明（設計）人: D·里德
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4196;A61P31/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本申請是中國專利申請200880015539.7的分案申請，原申請的申請日是2008年5月21日，發明名稱是“治療生物膜形成的三唑化合物”。

本發明涉及4-[3，5-二-(2-羥基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸化合物(式I化合物)在抑制或干擾生物膜(biofilms)形成中的用途，該膜是由細菌綠膿桿菌(Pseudomonas?aeruginosa)在患有致命性遺傳疾病(囊性纖維化)的個體的肺中所存在的各種環境條件下形成的。

囊性纖維化是最常見的壽命縮短、兒童期發病的遺傳性疾病。在美國，發病率為千分之一。在澳大利亞的維多利亞，發病率為3600分之一。在意大利北部，發病率為4300分之一。在歐洲人和德系猶太人中最為常見；歐洲血統的22個人中有1個攜有一個CF基因，因此這些人中它是最常見的遺傳性疾病。

囊性纖維化(縮寫為CF)也稱為粘液粘稠病，為一種遺傳性疾病，它影響整個機體，引起進行性無力和早死。曾經被稱為胰囊性纖維化，現在該疾病越來越多地被簡單稱為囊性纖維化。囊性纖維化是由被稱為囊性纖維化跨膜電導調節因子(CFTR)的基因突變引起的。該基因產物有助于出汗、產生消化液和粘液。盡管大多數沒有CF的人具有CFTR基因的兩種工作副本(working?copies)，但是只需要一種預防囊性纖維化。當兩種基因都不正常工作時，就會發生CF。因此，CF被認為是常染色體隱性疾病。術語“囊性纖維化”是指典型的“纖維化”(組織疤痕)和胰臟中的囊形成，它首次是在20世紀30年代被確認的。呼吸困難和胰臟中酶產生不足是最常見的癥狀。粘性粘液產生以及免疫系統低下導致了頻繁的肺部感染，盡管不能總是被治愈，但是它們可以通過口服和靜脈給予抗生素和其他藥物進行治療。

患有囊性纖維化的個體的肺從小就被細菌繁殖和感染。這些細菌通常在患有CF的個體中傳播，在改變的粘液中繁殖，聚集在肺部的小氣管中。該粘液促進了細菌微環境(例如生物膜的形成)，使得免疫細胞和抗生素難以透過。由于粘性分泌物和慢性感染造成的重復損傷而使得肺部通過低端氣管逐漸變形作出響應，例如支氣管擴張，使得感染更加難以消除。經過一段時間，兩種類型的細菌及其個體特性在患有CF的個體中發生改變。最初，常見細菌例如金黃葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)和流感桿菌(Hemophilus?influenzae)在肺部繁殖并感染肺部。然而，最后，是綠膿桿菌、有時是洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia?cepacia)占據優勢。一旦進入肺部，這些細菌適應了肺部環境并對常規使用的抗生素產生了抗性。假單胞菌可以發展出特殊的特性，形成較大的菌落，這些菌群稱為“粘液樣”假單胞菌，這在沒有囊性纖維化的人群中非常罕見。

生物膜為具有不同結構特征的微生物的聚集體。生物膜就像一個微型城市(city)，其中微生物細胞(每個只有1或2個微米長)形成可以是數百微米高的塔。各塔之間的“街道”是幾乎充滿液體的管道，它傳送營養、氧和其他必須物給存活的生物膜聚集體。

生物膜在導管線和隱形眼鏡的表面形成。它們在起搏器、心臟瓣膜置換、人工關節和其他外科植入物上生長。CDC(疾病控制中心)估計超過65％醫源性(醫院獲得性)感染是由于生物膜引起的。

在生物膜中生長的細菌對抗生素具有高耐藥性，較不在生物膜中生長的相同細菌的抗藥性高達1,000倍。標準抗生素治療通常無效，唯一的解決方法是移除受污染的植入物。

綠膿桿菌為具有單極運動性的革蘭氏陰性、需氧、桿狀細菌。作為機會性人類病原體的綠膿桿菌也是植物的機會性病原體。

綠膿桿菌對多種抗生素具有天然的抗性，治療失敗后顯示更加嚴重的抗性，特別是經過孔蛋白修飾。采用實驗室敏感性數據通常更可能用于指導治療，而非憑經驗選擇抗生素。如果開始時憑經驗選擇了抗生素，則需要付出極大的努力獲得培養物，當培養結果出來時，應該重新考慮采用何種抗生素。

具有對抗綠膿桿菌活性的抗生素包括：氨基糖苷類，例如慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素；喹諾酮類，例如環丙沙星和左氧氟沙星；頭孢菌素類，例如頭孢他定、頭孢吡肟、頭孢匹羅；脲基青霉素類，例如哌拉西林、替卡西林；碳青霉烯類，例如美羅培南、亞胺培南；多粘菌素類(polymyxin)，例如多粘菌素B、多粘菌素E；和單環內酰胺類，例如氨曲南。