[發明專利]miR-148用于制備控制胰島β細胞的增殖的藥物

有效

• 申請號: 201310303423.6
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN103417987A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 寧光;山愛景;曹亞南;姜秀麗;顧衛瓊
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7105;A61K49/00;A61P3/10
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明涉及生物技術和醫藥領域，具體為一種miRNA的應用。

背景技術

糖尿病是以持續高血糖為基本生化特征的一種慢性全身性代謝系疾病，主要是由于體內胰島素分泌絕對缺少或由于身體對胰島素的需求量增多而造成的胰島素相對不足，或由于胰島素抵抗，從而導致以糖代謝紊亂為主的糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂的一種綜合病癥。根據發病原因和機制的不同可以將其分為兩種類型：1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病(T2D)。其中，以胰島素分泌缺陷或（和）周圍組織的胰島素抵抗為特征的2型糖尿病所占的比例為90–95%。相關統計數據表明，糖尿病目前的患病人數已達2.2億，其發病數量在全球已經達到了流行性疾病的規模。至2030年，全球糖尿病的發病數量將高達3.6億。近二十年來，隨著我國經濟的發展，人們的生活方式發生了顯著的改變，糖尿病的患病人數呈急劇增加的趨勢，目前我國大約有9000多萬糖尿病以及1.5億糖尿病前期患者。糖尿病已經成為威脅我國居民生命和健康的重要疾病之一，然而目前尚無治愈糖尿病的藥物，糖尿病患者的長期護理也使我們面臨著巨大的經濟挑戰，因此，糖尿病是亟待解決的重大公共衛生問題，因而也是科學家們近期的研究熱點。2004年，Nature報道了一篇微小RNA(miRNAs)應用上一個重要發現――成功采用miRNA調節了胰島素的分泌，這為糖尿病的治療帶來新的希望，也將為糖尿病的新藥研究帶來新的光明和思路。多項重要的研究結果表明，miRNAs在T2D發生發展的各個階段都起到不容忽視的調控作用，它們不僅影響胰腺的早期分化和發育，更是血糖平衡與能量代謝的重要調控者。糖尿病相關miRNAs的發現為預防，診斷和治療糖尿病提供了新的靶點，并有望成為治療和診斷糖尿病的全新醫療手段。

2型糖尿病占糖尿病患病人數的90%-95%，它以胰島素分泌缺陷并伴隨不同程度的胰島素抵抗為主要特征。流行病學調查顯示，2型糖尿病主要高發于發達國家和發展中國家。隨著科學研究的進展，糖尿病的治療手段和策略不斷改進，但是糖尿病患者的死亡率仍居高不下，其死亡率可高達非糖尿病患者死亡率的5倍。此外，長期高血糖常引發機體多種器官的損害，主要包括心臟，血管，眼睛，腎臟，神經等，這不僅使患者的生活質量嚴重下降，這些疾病的治療還會給整個社會帶來沉重的醫療負擔，增加了巨大的經濟成本。因此，預防、診斷和治療糖尿病的核心途徑和關鍵靶點成為科學家們迫切需要探索和解決的難題。

2型糖尿病的發病機制不同于1型糖尿病，它有更強的遺傳性和環境因素，其基因和環境因素的多樣性造成了2型糖尿病個體的異質性的特點。目前，多數研究者認為2型糖尿病發病的主要原因是周圍組織對胰島素的抵抗（主要表現為高胰島素血癥，葡萄糖利用率降低等）和β細胞的功能缺陷。多年來，胰島素抵抗和β細胞的功能缺陷在2型糖尿病發病過程的重要性一直存在爭議，據目前的研究來看，越來越多的研究傾向于后者，認為β細胞功能缺陷是糖尿病發生發展最核心的環節。β細胞功能缺陷主要表現為β細胞數量的減少和胰島素分泌異常。因此探討影響β細胞的數量和β細胞的功能的原因以及機制，成為全球糖尿病研究領域的研究焦點。

一般情況下，成人的胰腺大約有100萬個胰島，每個胰島由四種不同類型的內分泌細胞組成，主要包括占比最多、分泌胰島素的β-細胞（60%-80%），其次是分泌胰高血糖素的α細胞（20%-30%），分泌促生長素抑制素的δ細胞（5%-15%），以及分泌胰多肽的PP細胞。β細胞的數量主要由四種機制調控：包括細胞凋亡（程序性細胞死亡），細胞大小（擴張），復制（已分化β細胞的有絲分裂）和新生（前體細胞的發育成熟）。任何一種調控機制的變化都會直接影響β細胞的數量。這四種調控機制可根據發育的不同階段或體內代謝的需求發生變化。

正常情況下，成人的胰島β細胞有0.5%的凋亡率，凋亡細胞的數量可以通過β細胞增生進行補償，從而機體內胰島β細胞數量的平衡。肥胖和胰島素體抗都可以通過細胞增生，細胞變大增加胰島β細胞的數量。然而，事實上，胰島素抵抗狀態或糖尿病狀態下，胰島β細胞的數量卻是明顯減少的，研究認為，在小鼠糖尿病模型動物發病的過程中，胰島β細胞功能的缺陷的主要原因是胰島β細胞的自我更新和細胞調亡不平衡。然而，胰島β細胞的功能障礙與凋亡的β細胞數量不成比例。對此，沒有人給出一個合理的解釋。至2012年，CELL雜志發表的一篇文章，來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員通過小鼠模型證實了胰島β細胞并沒有凋亡，而是去分化為胰腺前體細胞類型。