[發(fā)明專(zhuān)利]重組抗高血壓肽腸溶納米粒及其制備方法與應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310303193.3
• 申請(qǐng)日: 2013-07-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103341156A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫海燕;劉冬;從彥麗;李艷;周麗珍;唐旭蔚;楊劍;沈鳴;段友容
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 深圳職業(yè)技術(shù)學(xué)院;上海市腫瘤研究所
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/08;A61K47/34;A61K9/14;A61K9/00;C08G63/91;C08G63/664;A61P9/12
• 代理公司: 廈門(mén)南強(qiáng)之路專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應(yīng)森

1.載重組抗高血壓肽的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸納米粒，其特征在于以聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸聚合物為載體，以重組抗高血壓肽為模型藥。

2.如權(quán)利要求1所述載重組抗高血壓肽的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸納米粒，其特征在于采用Eudragit樹(shù)脂為包衣材料；所述Eudragit樹(shù)脂可采用Eudragit?L100、Eudragit?S100中的至少一種；所述包衣材料與聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙醇酸-聚賴(lài)氨酸聚合物的質(zhì)量比可為（1～100）∶（1～50）。

3.如權(quán)利要求1所述載重組抗高血壓肽的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸納米粒，其特征在于其粒徑為10～2000nm，分子量可為1.5×10³～9.5×10⁶Da，優(yōu)選為3×10³～5×10⁶Da。

4.如權(quán)利要求1所述載重組抗高血壓肽的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸納米粒，其特征在于所述聚合物中乳酸與羥基乙酸的摩爾比為（1～80）∶（1～80），優(yōu)選為（50～80）∶（2～50）；羥基乙酸與賴(lài)氨酸的摩爾比為（90～50）∶（10～50），優(yōu)選為（50～70）∶（10～20）；VLPVPR和mPEG-PLGA-PLL的摩爾比為（1～60）∶（1～60），優(yōu)選為（1～10）∶（10～60）。

5.如權(quán)利要求1所述載重組抗高血壓肽的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸納米粒，其特征在于所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸羥基乙酸-聚賴(lài)氨酸聚合物的制備方法如下：

（1）mPEG-PLGA的制備：抽真空加熱干燥耐熱玻璃管，加入丙交酯和乙交酯原料，再加入占原料總量質(zhì)量百分比為1%～15%、分子量范圍為350～5000的mPEG和催化劑，通氮?dú)?，加熱溶解抽真空，冷卻固化抽真空2h后封管，120～150℃反應(yīng)8～50h；所述催化劑可選自辛酸亞錫、乳酸鋅、SnCl₂·2H₂O、對(duì)甲苯磺酸等中的一種，所述mPEG與催化劑的摩爾比為（1～20）∶（1～20）；

（2）mPEG-PLGA-Boc(Z)的制備：在有機(jī)溶劑中和0～40℃下，mPEG-PLGA、Boc-Phe（eqv.）、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（eqv.）和4-二甲氨基吡啶反應(yīng)1～3天；該反應(yīng)推薦常壓氮?dú)獗Ｗo(hù)；所述mPEG-PLGA、Boc-Phe（1～15eqv.）、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（1～15eqv.）和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1∶（1～15）∶（1～15）∶（1～15）；反應(yīng)產(chǎn)物可以進(jìn)行純化，具體方法可采用過(guò)濾，堿洗水洗或透析，濃縮，加冰甲醇或冰乙醚沉淀出產(chǎn)物，過(guò)濾，真空干燥；所述Boc-Phe為Boc-苯丙氨酸；

（3）mPEG-PLGA-NH₂的制備：在有機(jī)溶劑中和0℃下，將步驟（2）制得的mPEG-PLGA-Boc(Z)與三氟乙酸反應(yīng)1～4h，反應(yīng)推薦采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，所述mPEG-PLGA-Boc(Z)與三氟乙酸的摩爾比為（1～50）∶（1～80）；產(chǎn)物純化，旋蒸去除溶劑與未反應(yīng)三氟乙酸，殘?jiān)苡谟袡C(jī)溶劑，冰甲醇或冰乙醚沉淀，過(guò)濾，真空干燥；

（4）mPEG-PLGA-PZLL的制備：在有機(jī)溶劑中和室溫下，PEG-PLGA-NH₂和NCA反應(yīng)1～5天，所述PEG-PLGA-NH₂和NCA的摩爾比為1～60，反應(yīng)推薦在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步純化，具體方法可采用濃縮，冰甲醇或冰乙醚沉淀，過(guò)濾，真空干燥；

（5）mPEG-PLGA-PLL的制備：在0℃下，mPEG-PLGA-PZLL、三氟乙酸和33%的HBr醋酸溶液反應(yīng)0.5～8h，所述mPEG-PLGA-PZLL和三氟乙酸為等摩爾，33%的HBr醋酸溶液占mPEG-PLGA-PZLL和三氟乙酸的總體積的1%～50%；反應(yīng)產(chǎn)物純化，具體方法可采用冰甲醇或冰乙醚沉淀，過(guò)濾，真空干燥。