[發明專利]一種替比培南匹伏酯側鏈的新的合成方法

有效

• 申請號: 201310302734.0
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN104292222B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 魏峰;吳宗銓;葛二鵬
• 申請（專利權）人: 常州銳博生物科技有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及藥物化學領域，具體來說，涉及一種替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)的側鏈的新的合成方法。

背景技術：

替比培南匹伏酯(Tebipenem pivoxil)，化學名稱為(4R，5S，6S)-(特戊酰氧)甲基-3-((1-(4，5-二氫噻唑啉-2-基)-吖丁啶-3-基巰基)-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環【3.2.0】庚烷-2-烯-2-羧酸酯，為口服培南類新型廣譜抗生素，由日本惠氏立達公司研究開發，后于2002年3月轉讓給日本明治制藥株式會社，2009年4月在日本厚生省獲得批準，并于2009年8月26日在日本首次上市，商品名為Orapenem，臨床適用癥為兒童感染的肺炎，中耳炎和鼻竇炎等。同時該品已完成成人的II期臨床實驗，并取得相當好的實驗結果，正在進行成人的III期臨床實驗。替比培南匹伏酯抗菌譜廣，對大多數臨床分離出的菌株均表現出比青霉素系列及頭孢系列更強的抗菌活性，而與其他注射類的培南類抗生素相比，替比培南匹伏酯也表現出相同或更好的抗菌效果。

替比培南匹伏酯是由替比培南匹伏酯側鏈(化合物I，與培南類母核相接，然后經過一系列反應獲得。替比培南匹伏酯側鏈的合成是整個合成路線中的難點和重點。關于替比培南匹伏酯側鏈的合成目前主要有以下幾類方法：

方法一：Hayashi K etal，Heterocycles，2002，56(3)，433-442

該方法以烯丙胺(化合物1)為起始原料，先與溴素發生加成反應得到化合物2；化合物2接著在丁基鋰存在下，發生關環反應得到化合物3；化合物3在硫代乙酸的作用下發生開環 反應得到化合物4；化合物4經鹽酸水解得到化合物5；化合物5與2-甲硫基噻唑啉發生偶聯反應得到化合物I，即替比培南匹伏酯的側鏈。該路線存在的問題是中間體的分離需要采用柱色譜分離，而且反應過程中需要使用大量的丁基鋰，該原料價格相對較高，操作也不方便，因此不適合工業化生產。

方法二：Isoda T etal，Chem Pharm Bull，2006，54(10)，1408-1411

方法三：Isoda T etal，Heterocycles，2006，68(9)，1821-1824

方法二和方法三都是由芐胺和環氧氯丙烷作為起始原料，經過一系列反應得到化合物12；方法二再用化合物12經過與2-甲硫基噻唑啉發生偶聯反應，然后再經過雙氧水氧化和三苯基磷還原兩步反應得到化合物I；方法三是用化合物12與氯乙基異氰酸酯反應合成噻唑啉環得到化合物13，化合物13再與芐硫醇和甲醇鈉反應，最后經過鹽酸酸化得到化合物I。這兩個方法反應步驟都比較長，總收率較低。

方法四：Abe.T etal，US 5534510

方法五：Abe.T etal，EP0632039

方法四和方法五都是以2-甲硫基噻唑啉和3-羥基-N-雜環丁烷鹽酸鹽(化合物14)為起始原料，經過偶聯反應得到化合物15，所不同的是方法四直接由化合物15與硫代乙酸發生Mitsunobu反應得到化合物16，而方法五則是由化合物15與甲基磺酰氯反應得到化合物17，接著與硫代乙酸鉀反應得到化合物16，最后經過堿水解和酸化得到化合物I。這兩個方法雖然看似路線比較短，但是起始原料2-甲硫基噻唑啉和3-羥基-N-雜環丁烷鹽酸鹽(化合物14)價格都比較昂貴，因此不具備價格優勢；如果自己制備，反應步驟比較長，而且在制備3-羥基-N-雜環丁烷鹽酸鹽時有步反應需要的氫氣壓力較高，一方面危險系數增大，另一方面一些工廠也不具備反應條件。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供一條成本低、原料易得、便于工業化的替比培南匹伏酯側鏈的制備方法，具體反應方程式如下：

其合成方案，優選步驟如下：