[發明專利]一種鹽酸馬尼地平的合成工藝

在審

• 申請號: 201310302663.4
• 申請日: 2013-07-19
• 公開（公告）號: CN104292150A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 谷志勇;蚩曉娜;呂亞軍;徐安娜
• 申請（專利權）人: 許昌恒生制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，確切地說是一種鹽酸馬尼地平的合成工藝。

背景技術

鹽酸馬尼地平，即1，4-二氫-2，6-二甲基-4-間硝基苯基-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯鹽酸鹽(I)，其結構如下所示：

鹽酸馬尼地平是第三代二氫吡啶類L型、T型鈣離子雙通道拮抗劑，用于治療輕中度高血壓，由日本武田藥品工業株式會社于1990年首次在日本上市，臨床作為高血壓癥的一線藥物，臨床上具有無負性肌力作用、不加快心率、額外的排鈉利尿作用、保護腎功能、增加胰島素敏感性、降低踝部水腫不良反應等優點。鹽酸馬尼地平已被日本藥典收錄，其療效、安全性和穩定性良好。

發明內容

本發明提供一種鹽酸馬尼地平的合成工藝，該工藝能實現工業化生產，工序簡單，成本低，收率高，并且能減少環境污染。

本發明采用的技術方案可分為四步：

第一步，首先將N-羥乙基哌嗪(V)、反應溶媒N、N-二甲基甲酰胺(DMF)和縛酸劑碳酸鉀加入反應器中，然后向反應器中加入二苯基氯甲烷進行反應，反應畢，洗滌，干燥，濃縮得1-二苯基甲基04-(2-羥基乙基)哌嗪(Ⅳ)。所述的N-羥乙基哌嗪(V)、碳酸鉀和二苯基氯甲烷的摩爾比為1∶(1.8～3)∶(1～1.5)，優選的為1∶(2.0～2.5)∶(1～1.15)，DMF使用量是每1gN-羥乙基哌嗪(V)為(2～10ml)。所述的反應溫度為20～30℃，反應時間為1.5～4小時。

第二步，將所得1-二苯基甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪(Ⅳ)、反應溶媒和催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入反應器中，再加入雙乙烯酮進行反應，反應畢，用稀堿水洗滌，干燥，濃縮得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)。所述的1-二苯基甲基-4-(2-羥基乙基)哌嗪(Ⅳ)、DMAP和雙乙烯酮的摩爾比為1∶(0.001～0.05)∶(0.5～3)，優選的為1∶(0.001～0.02)∶(1.0～1.5)。所述的反應溶媒為乙腈、四氫呋喃、二氧六環、正己烷、二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、環己烷，溶媒使用量是每1g(Ⅳ)使用(0.5～50ml)，優選的為(5～25ml)。所述的反應溫度為20～30℃，反應時間為10～24小時。

第三步，將所得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、間硝基苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯和反應溶媒異丙醇加入反應器中進行反應，反應畢，減壓濃縮，用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，濃縮得馬尼地平(II)。所述的2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、間硝基苯甲醛和3-氨基丁烯酸甲酯的摩爾比為1∶(0.95～1.5)∶(0.95～1.5)，優選的為1∶(1～1.1)∶(1～1.1)，反應溶媒異丙醇使用量是每1g(III)為(5～10ml)。所述的反應溫度為75～85℃，反應時間為6～20小時。

第四步，將所得馬尼地平(II)和氯化氫有機溶劑加入反應器中進行反應，反應畢，減壓濃縮得粗品鹽酸馬尼地平，重結晶，抽濾，干燥得鹽酸馬尼地平。所述的氯化氫有機溶劑為氯化氫甲醇、氯化氫乙醇、氯化氫乙酸乙酯、氯化氫二氧六環等。所述的馬尼地平(II)和氯化氫的摩爾比為1∶(2.0～3.0)，優選的為1∶(2.0～2.2)。所述的重結晶溶劑為乙醇、甲醇、乙酸乙酯或任意兩者任意比例的混合溶劑。所述的反應溫度為20～30℃，反應時間為0.5～2小時。

本發明的合成路線為：

由于采用了上述技術方案，本發明具有如下有益效果：

一是由于第一步以目前工業化已經成熟的市售工業品N-羥乙基哌嗪為起始原料，從而保證了工業化的大量生產。二是由于第二步酰化反應引入催化劑4-二甲氨基吡啶，從而使反應的副產物少，收率與純度也都比較高。三是馬尼地平游離堿成鹽過程使用氯化氫有機溶劑，從而能簡化操作，有效降低了生產成本，目標產物的純度也有效提高。

具體實施方式

參考下面的實施例，可以更詳細地解釋本發明，但是應當指出的是本發明并不局限于下述實施例。

實施例1：