[發明專利]延齡草苷在制備用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201310301402.0
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN104288168A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 王少峽;胡利民;朱天全;高秀梅;康立源;楊紅云
• 申請（專利權）人: 吉林敖東洮南藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P21/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地涉及延齡草苷在制備用于預防和/或治療小膠質細胞介導的相關疾病、尤其是神經免疫炎癥性疾病的藥物中的用途，尤其是涉及延齡草苷在制備用于預防和/或治療腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、腦外傷、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、艾滋病相關癡呆、瘋牛病等免疫相關疾病的藥物中的用途。另外，本發明還涉及包含延齡草苷的藥物組合物及其用途。?

背景技術

小膠質細胞(microglia)是中樞神經系統的神經膠質細胞中的一種，其體積最小，胞體呈桿狀或橢圓，表面有許多棘突。小膠質細胞的作用主要與巨噬細胞相似，作為中樞神經系統中參與免疫反應的主要效應細胞，在神經系統原發性疾病或感染引起的炎癥中參與免疫應答。中樞神經系統疾病往往伴有神經元細胞的大量壞死以及凋亡，而這些壞死病灶周圍聚集大量激活的小膠質細胞，并且可以檢測到其分泌的NO、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素6(IL-6)等細胞因子，因此其介導的炎癥反應在這些疾病進程中的作用逐漸被人們所重視。?

某些自身免疫性神經系統疾病與小膠質細胞相關，小膠質細胞可通過提呈抗原激活T細胞而使神經系統損傷。目前，這種小膠質細胞介導的炎癥反應被認為是多種神經系統疾病發生或惡化的可能機制，因而引起人們的廣泛關注。?

阿爾茨海默病又稱為早老性癡呆，是一種神經退行性疾病，主要病理表現為大腦皮質神經元廣泛死亡，造成大腦萎縮，但是很少累及運動神經元。隨著研究的不斷深入，人們發現：通過對阿爾茨海默病死亡患者腦組織的解剖，除了可以觀察到廣泛的神經元纖維絞扭成團及大量壞死的神經?元細胞，還可以在其附近發現被激活的小膠質細胞及其表達產物，例如TNF-α、IL-6等。這表明阿爾茨海默病與小膠質細胞的激活有關。?

帕金森病主要表現是基底節的黑質細胞進行性變性，屬于慢性疾病。人們發現帕金森病患者的腦內有大量被激活的小膠質細胞、炎癥因子等物質，提示帕金森病的進程與小膠質細胞介導的炎癥反應有關(參見許玲等人的小膠質細胞介導的炎癥反應與中樞神經系統疾病，現代免疫學，2011年，第31卷，第2期：160-163頁)。?

近幾年來，隨著研究的不斷深入，發現小膠質細胞(microglia)的異常激活在腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、腦外傷、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、艾滋病相關癡呆、瘋牛病等疾病中都發揮重要作用，是上述疾病病理發展過程中造成神經損傷的主要病因之一。小膠質細胞是中樞神經系統免疫細胞，在腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、腦外傷等疾病的病理狀態下，微環境的微小變化即可激活小膠質細胞，使其從靜息狀態快速轉向活化狀態。整個活化過程呈現瀑布效應：分化、增殖，免疫分子表達或表達上調，遷移至損害部位，發生形態、免疫顯性和功能改變等。其形態上體積增大、胞體變圓并具有變形、吞噬作用；功能上開始大量表達一些與抗原識別和提呈有關的膜表面分子，如表達主要組織相容性復合物Ⅱ(MHC)等；超表達基質蛋白酶9(MMP9)，降解血腦屏障。更重要的是，顯著上調許多細胞因子的分泌水平，其中少部分如GDNF促進神經元存活，而大部分如腫瘤壞死因子α(TNFα)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)等具有神經元損害作用，還有趨化因子如單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、不規則趨化因子(Fractalkine)、巨噬細胞炎性蛋白1(MIP-1)等介導白細胞趨化；還產生一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)和類花生酸類(如前列腺素E2)等，導致繼發性腦損害。小膠質細胞不僅是天然免疫效應細胞，同時參與啟動和調節獲得性免疫，參與多發性硬化發病。?

因此，抑制小膠質細胞的過度活化，平衡其分泌的各種促炎因子，可以有效預防和治療腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、腦外傷、多發性硬化、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、艾滋病相關癡呆、瘋牛病等疾病。以往的文獻或專利也表明，耐勒克松(naloxone，J?Pharmacol?Exp?Ther2000,293：607-617)、右美沙芬(dextromethorphan，J?Pharmacol?Exp?Ther2003，305：?212-218)、四氫異喹啉衍生物(CN101553229A，中國專利申請號200780045274.0，公開日2009年10月7日)、雷公藤氯內酯醇T4(CN101332200A，中國專利申請號200810071485.8，公開日2008年12月31日)等可以通過抑制小膠質細胞活化防治腦部炎癥相關疾病。?

發明內容