[發(fā)明專利]LGR4基因用于篩選促進白色脂肪棕色化的藥物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310301005.3
• 申請日: 2013-07-17
• 公開（公告）號: CN103638531A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設計）人: 寧光;王峰;王計秋;李小英;葉蕾
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發(fā)明涉及生物技術和醫(yī)藥領域，具體為應用LGR4基因篩選藥物，尤其是促進白色脂肪分化為棕色脂肪的藥物。?

背景技術

肥胖是一種脂肪過度堆積所導致的慢性非傳染性疾病。世界衛(wèi)生組織的統計數據表明，其發(fā)病率在世界范圍內呈逐年上升趨勢，肥胖也是2型糖尿病、心血管疾病及腫瘤等疾病的重要危險因素，嚴重危害社會公共衛(wèi)生，造成巨大的社會負擔。因此對肥胖干預靶點的研究具有強烈的緊迫性和極大的社會價值。?

脂肪組織是調節(jié)機體能量代謝的重要器官，根據功能不同主要可以分為兩種：一種是白色脂肪組織（white?adipose?tissue,WAT），一種是棕色脂肪組織(brown?adipose?tissue,BAT)。白色脂肪組的主要功能是將富余的能量以甘油三酯的形式儲存起來，棕色脂肪組織的主要功能則是通過氧化脂肪酸來產熱，消耗能量。棕色脂肪的產熱功能主要歸功于棕色脂肪細胞內所含的大量的線粒體：線粒體內膜上存在一種極為重要解偶聯蛋白―UCP1，UCP1能夠促進質子由線粒體內外膜間隙漏入線粒體內，從而使線粒體電子傳遞鏈產生電化學勢能以熱能的形式散發(fā)，進而通過BAT豐富的血管輸送到身體的各個部位。多項研究表明，增強棕色脂肪組織的功能能夠使小鼠體重減輕，而ob/ob和db/db遺傳性肥胖小鼠的棕色脂肪組織則存在明顯的功能缺陷。這些研究結果均提示棕色脂肪具有抵抗肥胖的作用。此外，研究還發(fā)現伴隨棕色脂肪功能的增強，小鼠對胰島素的敏感性隨之增加，血清游離脂肪酸水平明顯下降，這表明棕色脂肪活性的改善對糖尿病及其它代謝性疾病具有一定的治療作用。?

從能量平衡的角度來看，通過激活BAT活性以增加產熱、增加能量消耗量從而達到減少體內脂肪、抵抗肥胖的目的不失為一種好方法。一些研究者也在利用?小分子藥物或者生長因子增加BAT活性以及BAT移植方面做了一些研究。有意思的是，研究人員在一些小鼠模型中發(fā)現，在某些刺激條件下白色脂肪可以轉化為類棕色脂肪。最初人們觀察到，在寒冷或β腎上腺素受體激動劑刺激后，小鼠白色脂肪組織內的線粒體數目明顯增多，并且出現了棕色脂肪細胞標志物UCP1的表達，提示白色脂肪組織內出現了功能性的棕色細胞。體外研究結果證實，小鼠前白色脂肪細胞3T3-L1和3T3-F442A亦可在體外被誘導出UCP1的表達，甚至人白色脂肪細胞也可被誘導出UCP1表達。隨后在多種基因敲除或轉基因小鼠中，研究人員也觀察到白色脂肪組織棕色化的現象；與人們預期結果一致，這些小鼠均出現了體重減輕、能量消耗增加的表型，并能夠對抗高脂飲食誘導的肥胖。?

但是棕色脂肪及白色脂肪棕色化在醫(yī)療方面的應用相當長一段時間內不被看好，因為人們曾一度認為，人類體內在嬰兒期過后就沒有BAT的存在了，但是最近在The?New?England?Journal?of?Medicine雜志上同期的三篇文章證實，健康成年人在寒冷條件刺激下，其頸后、鎖骨上等部位出現了棕色脂肪組織，并且棕色脂肪組織的活性與體脂含量呈負相關關系，與靜息狀態(tài)的代謝率呈明顯的正相關關系。后來陸續(xù)的發(fā)現其它的方法也可以誘導成人體內出現這種棕色脂肪組織。?

已有的研究發(fā)現，這些表達UCP1的棕色樣脂肪和傳統的棕色脂肪在UCP1表達的基因調控方式上有所不同，并且這些棕色樣脂肪組織同傳統的棕色脂肪組織也有不同的蛋白表達譜，這些結果提示這兩種組織從基因表達調控到功能都不盡相同，可能是兩種不同的組織。目前對于這部分棕色樣脂肪細胞的來源還存在爭議，多數研究提示，這些脂肪細胞來源于白色脂肪組織內的前體干細胞SVF，而與中胚層來源的經典棕色脂肪細胞并不相同。最近的研究結果顯示，傳統的肩胛骨區(qū)的棕色脂肪組織來源于一種表達myf-5的祖細胞，和肌肉是同一種來源。而這些在白色脂肪組織中出現的被誘導出來的棕色脂肪樣細胞并不是來源于這種表達myf-5的祖細胞，所以這些被誘導出來的棕色脂肪樣細胞被認為是一種新型的脂肪組織，并被稱為米色脂肪。這些研究結果更新了人們以往對棕色脂肪的認識，把棕色脂肪細胞又細分成了兩類，一種是分布于肩胛間區(qū)的經典棕色脂肪細胞，另一種是散在于白色脂肪組織中的米色（beige）脂肪細胞。?