[發明專利]基于牛血清白蛋白-聚己內酯的新型高分子脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201310298050.8
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN103394094A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 常津;劉中云;王小敏;董春紅
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/127
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明涉及藥物載體材料制備技術領域，特別涉及一種新型的基于蛋白質-高分子鍵合體的高分子脂質體及其制備方法。

背景技術

研制多功能的納米載體平臺是目前生物醫學領域的研究熱點。在眾多的載體系統中，脂質體制備技術由于其生物相容性好，制備工藝簡單，藥物包封率高等優點收到研究者的青睞。但是由于其自身存在無法克服地缺陷性，如穩定性差，藥物易滲漏，無法功能化等，從而嚴重限制了脂質體技術的進一步應用。因此，本文擬利用脂質體制備技術研制一種新型的載體系統。

“高分子脂質體”其優勢主要體現在：1）脂質體結構穩定：目前傳統脂質體結構不穩定，從而造成粒徑不均一，尺寸難以控制，在儲存尤其是體內應用時極易發生團聚，難以被機體代謝，易從腎臟排泄，從而降低了藥物的使用效率。而通過高分子自組裝制備得到的高分子脂質體，由于其分子量大，組成的脂質體結構更穩定，尺寸穩定性好，不容易發生團聚，且制劑在溶液里儲存時間更長。2）長循環功能：通過表面PEG的修飾，可使高分子脂質體不易被人體網狀內皮系統捕捉，延長在體內的循環時間，同時增加高分子脂質體的生物利用度和生物相容性。利用PEG等天然或合成的聚合物修飾類脂可延長脂質體的體內半衰期；而PEG的惰性屏蔽作用也能夠逃脫機體免疫系統的防御攻擊。研究表明含PEG4000的脂質體注射后藥物血中含量高，存留時間長，72h后還可測出。3）分子靶向功能：由于腫瘤細胞表面一些受體高度表達，使用與受體可特異性結合的靶向分子如單克隆抗體、葉酸、RGD、核酸適配子等接到高分子脂質體的表面，從而經表面修飾實現高分子脂質體對腫瘤細胞的靶向定位。4）藥物的可控釋放：使用具有刺激響應性的高分子制備高分子脂質體，可實現高分子脂質體對藥物的可控釋放。刺激響應性主要包括PH敏感、光敏感、熱敏感以及氧化還原敏感。具有刺激響應性的高分子可根據外界環境的變化其性質發生變化，這為我們設計藥物載體方面帶來許多新的思路。如我們可以利用腫瘤組織PH（PH為6.5左右）低于正常組織（PH為7.4）這一特點，使用具有PH敏感的材料-聚（N,N-二甲基乙氧基丙烯酸酯）制備高分子脂質體，即可實現藥物在腫瘤組織處的釋放。

到目前為止，研究者已經合成了一系列用于制備高分子脂質體的材料?？傮w來說，用于制備高分子脂質體的材料一般是由具有雙親性的高分子通過自組裝來制備。常用的組成雙親性高分子的親水聚合物主要包括：聚乙二醇（PEG）、多肽（如聚谷氨酸）、聚丙烯酸（PAA）和聚（2-甲基丙烯酞氧基乙基磷酸膽堿）（PMPC）等。常用的組成雙親性高分子的疏水聚合物主要包括：聚乳酸（PLA）、聚（乳酸-乙醇酸）共聚物（PLGA）、聚己內酯（PCL）、聚三亞甲基碳酸酯（PTMC）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚丁二烯（PBD）、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚苯乙烯（PS）和聚（N,N-二甲基氨基乙氧基甲基丙烯酸酯）（PDAEMA）等。選用不同鏈長的親水聚合物與疏水聚合物得到的雙親性聚合物，通過自組裝可以得到不同形貌的組裝體。自20世紀70年代起，高分子化學家就開始研究嵌段共聚物在選擇性溶劑中的膠束化問題。但在很長時間里，所研究的對象多為球形核殼膠束，且多為成核鏈較短，成殼鏈較長的“星形膠束”。1995年張立峰和Adi?Eisenberg在science上面報道了二嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚丙烯酸（PS-b-PAA），當固定其中PS鏈段而改變PAA鏈段長時，可得到包括球、棒、高分子脂質體和大復合膠束（亦稱反膠束膠團）的一系列不同形態的組裝體。這項工作在嵌段共聚物溶液中自組裝的研究中可謂是里程碑式的成果，也為高分子脂質體的出現奠定了理論基礎。其后人們對其做了大量的研究，總體來說，對于嵌段共聚物來說，當親水鏈與疏水鏈的比例大于1時易組裝成膠束，而當親水鏈與疏水鏈的比例小于0.5時更易組裝成高分子脂質體。當然嵌段共聚物的自組裝還受好多條件的影響，比方說所選用的溶劑、水油體積比、聚合物濃度等等。以上所述只是從嵌段共聚物的結構上面進行初步的預測。

選用不同的親疏水鏈組裝的成高分子脂質體遠遠還達不到作為藥物載體所需的要求。用作藥物載體的高分子首先從選材上來說，所用的材料要求不但生物安全性好、毒性低、可生物降解，而且還應該賦予藥物載體一些功能，比方說在體內長循環、靶向和可控釋放。雖然這些功能可以通過連接其他分子實現，但首先得保證所選用的高分子含有可功能化的基團。因此，選擇優異的材料制備出生物安全性好且可生物降解的高分子脂質體用作藥物載體仍是研究者在努力的方向。

發明內容