[發(fā)明專利]制備依澤替米貝的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310296900.0
• 申請日: 2013-07-15
• 公開（公告）號: CN103450065A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設計）人: 李文森;劉來悅;唐艾臣;王艷敏;王海龍;於萬松
• 申請（專利權）人: 和鼎（南京）醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07C231/02;C07C235/34
• 代理公司: 隆天國際知識產(chǎn)權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;鄒宗亮

發(fā)明背景?

依澤替米貝(EZETIMIBE)為一種降低血漿膽固醇位準之藥物，其具有包括多達三個手性中心的化學結構。因此，其合成為具有挑戰(zhàn)性者。?

制備依澤替米貝的一個低效率方法被敘述于Thiruvengadam?et?al.，U.S.專利5,561,227號中。其涉及一低產(chǎn)率的立體選擇性還原反應，即于最后步驟中氮雜環(huán)丁酮(azetidinone)中間物的羰基還原至羥基的還原反應。?

藉由揭示于Thiruvengadam?et?al.，U.S.專利6,207,822號的方法，可達成依澤替米貝的較高產(chǎn)率。于此更為有效的方法中，在氮雜環(huán)丁酮中間物形成前而在噁唑烷酮(oxazolidinone)中間物形成之后，該羰基被立體選擇性還原成一醇類產(chǎn)物。然而，此方法使用昂貴的Corey-Bakshi-Shibata(“CBS”)立體選擇性還原劑。另外，難以藉由習知方法，例如結晶化而純化該醇類產(chǎn)物。見People?et?al.，國際申請公開2005/066120號。其藉由昂貴方法的純化，例如手性層析，不但增加成本亦降低產(chǎn)率。?

有需要開發(fā)一立體選擇性制備依澤替米貝的高產(chǎn)率且具成本效益的方法。?

發(fā)明概要

本發(fā)明的方法是基于用于制備依澤替米貝中的一種新穎醇類中間物的出乎意料的發(fā)現(xiàn)，其結構如下所示：?

該醇類中間物可藉由廉價的方法，例如結晶化，被純化，且可在噁唑烷酮中間物形成前使用一種廉價的立體選擇性還原劑而制備。?

[1]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種制備式(I)的化合物的方法：?

該方法包含：?

將式(II)的化合物轉化成式(III)的化合物，如下所示：?

其中?

R₁為H或一保護基；?

R₂為C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、C₃-C₁₀環(huán)烯基、C₁-C₁₀雜環(huán)烷基、C₁-C₁₀雜環(huán)烯基、芳基，或雜芳基；?

各個R₃、R₄及R₅是獨立地為H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、C₃-C₁₀環(huán)烯基、C₁-C₁₀雜環(huán)烷基、C₁-C₁₀雜環(huán)烯基、芳基，或雜芳基，R₂、R₃、R₄及R₅，一同決定下述步驟(b)的立體化學；?

A₁為O、S，或NR_a，R_a為C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、C₃-C₁₀環(huán)烯基、C₁-C₁₀雜環(huán)烷基、C₁-C₁₀雜環(huán)烯基、芳基，或雜芳基；且?

A₂是O或S；?

將式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應以獲得式(V)的化合物，如下所示：?

其中R₆是H或一保護基；?

環(huán)化式(V)的化合物以獲得一式(VI)的化合物：?

及?

若R₁或R₆任一者為保護基，將該保護基移除以獲得該式(I)的化合物。?