[發明專利]一種注射用脂肪組合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201310296771.5
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN104288101A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 楊杰
• 申請（專利權）人: 天津邁迪瑞康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/44;A61K47/14;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/24
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技術領域

本發明屬于藥物學和制藥學領域，涉及注射用脂肪組合物、其制備方法及用途。

背景技術

脂肪乳注射液(lipid/fat?emulsion)，是一種以脂肪油為軟基質而被磷脂膜包封的微粒體分散系。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黃磷脂制成了劃時代的脂肪乳劑，為靜脈注射脂肪乳的發展奠定了堅實的基礎。

由于能夠快速地補充機體能量和必需脂肪酸，維持細胞結構和人體脂肪組織的恒定，靜脈脂肪乳劑在臨床上已經廣泛地被自身不能通過嘴和脾胃得到充分營養的病人所接受。近年來，脂肪乳注射液的研究不再局限于非胃腸道給藥和營養補給的應用上，由于其安全性好，對靜脈無刺激性，粒徑小且分布均勻，乳化后所形成的脂肪微粒與天然乳糜微粒極其相似，容易被人體吸收利用，穩定性好，具有一定的靶向性等優點，用脂肪乳作為藥物載體的給藥系統越來越受關注。

臨床上不少藥物水溶性差，注射給藥時常常需要采用潛溶劑(含有機溶劑)或使用大量的增溶劑，而使用潛溶劑的藥物在釋放過程中會引起藥物的再沉淀，并且有機溶劑會產生毒性，如許多增溶劑會引起生物膜形態的改變，造成組織損害。脂肪乳是這類藥物的良好載體，它主要是以脂肪油為軟基質，將藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球中。在含藥靜脈注射用脂肪乳劑中，大部分藥物分布在油相或油水界面，避免與水直接接觸。對于易水解或對水敏感的藥物，這種隔離起到了增加穩定性的作用。靜脈注射用脂肪乳劑不含或僅含少量有機溶劑，對血管刺激性較小；同時，外水相中藥物較少，可有效降低由藥物引起靜脈炎的可能，增強患者的順應性；另外，靜脈注射用脂肪乳劑具有一定的靶向性，可降低非靶區藥物的濃度。靜脈注射用脂肪乳劑是亞微型微粒分散體系，其平均粒徑0.2μm左右，不會堵塞毛細血管，作為藥物載體具有明顯的淋巴系統和單核-巨噬細胞系統(MPS)靶向性，能夠在具有滲漏性血管的組織(如腫瘤、炎癥區)聚集，即增強透過和滯留效應(enhanced?permeability?and?retention?effect，EPR)，從而具有天然的被動靶向作用。電子顯微鏡技術顯示，脂肪乳給藥體系可通過細胞內吞作用進入活性炎性細胞(如巨型吞噬細胞、中性粒細胞)、血管內皮細胞、腫瘤細胞(如：MM46細胞，Kupffer’s細胞)；流式細胞技術顯示脂肪乳給藥體系也可被活性T淋巴細胞攝取。脂肪乳給藥體系由于其優越的安全性、穩定性及生物相容性，是一種理想的藥物載體。

脂肪乳在熱力學及動力學上均屬于不穩定體系，制備過程對設備、工藝參數、輔料配比等有著嚴格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性劑，大豆油、中鏈脂肪酸甘油酯(medium?chain?triglycerides，MCT)或橄欖油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通過超聲波法或兩步乳化法等，獲得粒徑適中的脂質微粒體系，其中：超聲波乳勻法是利用超聲波的空穴作用，將油相分散在水相中，但該方法中，超聲探頭與介質接觸，瞬間能量較大，溫度較高，可能導致藥物的降解，一般該方法不用于大批量工業化生產；兩步乳化法指在一定溫度下將藥物和乳化劑等輔料均勻溶解或分散于水相或油相中，然后在一定溫度下將油水兩相混合，首先經過高速剪切制備粗乳，然后經高壓均質機或微射流機進行二次乳化，得到終乳，其中高壓均質技術和微射流技術是此種方法的關鍵，該方法適用于大批量生產(趙明明，蘇敏，唐星，(2010)沈陽藥科大學學報，12：1014-1022；劉志宏，宋洪濤，(2009)拜放軍藥學學報，25：527-530)，其中尤以高壓均質法最為普及。

作為注射用制劑，藥監系統對安全性有著極高的要求，在輔料的選擇以及粒徑的控制要求極嚴，如國家標準規定平均粒徑不得過0.4μm，90％粒徑累計值不得大于0.6μm(1μm等于1000納米)。因此初乳制備、均質工藝中，需要對剪切速率、溫度、均質壓力和循環次數等參數嚴格控制，耗時耗力，大大增加了生產成本。這是由于直接將適當組成條件下(Hiroko?Shibata，et?al.(2009)Int.J.Pharm.378：167-176；Dirk?L.Teagarden，et?al.(1996)Adv.Drug.Deliv.Rev.20：155-164)磷脂、油、水等物料混合后，會發生油水分離現象，只有將這些物料，經過專用的均質設備處理，如高壓均質機，才能形成穩定均一的乳液，在均質過程中，物料受到高頻振動、空穴、剪切，以及沖擊等協調作用，最終被打散或細化為液體中的不溶相顆粒。