[發明專利]一種阿那曲唑關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310295069.7
• 申請日: 2013-07-15
• 公開（公告）號: CN103342663A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 洪浩;馬建國;李九遠;張磊;石東陽;馬祥
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07C255/36
• 分類號: C07C255/36;C07C253/20
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

（一）技術領域：

本發明涉及化學制藥領域，特別是一種阿那曲唑關鍵中間體2,2'-[5-羥甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)的制備方法。

（二）背景技術：

阿那曲唑，化學名為2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)，是強效的選擇性的三唑類芳香酶抑制劑，它能抑制細胞色素P-450所依賴的芳香酶，從而阻斷雌激素的生物合成，而雌激素為刺激乳腺癌細胞生長的主要因素。阿那曲唑用于治療乳腺癌，特別適用于那些用激素輔助治療之后復發的經絕期后婦女的晚期乳腺癌。

很多專利（US4935437，US20080207915，US4935437，WO2008034644，US20060035950，WO2006000836A1，CN10130027，CN101973911）已經報道過阿那曲唑的合成工藝。在阿那曲唑的這些合成路線中，以3，5-二甲基苯甲酸甲酯（US4935437）為原料，通過溴代，氰基化，還原等步驟合成阿那曲唑（見圖1）使用較為廣泛。但是該方法的一些步驟中反應選擇性差和收率較低的問題阻礙著其大規模的工業化應用，所以該路線需要進一步進行改進。

對于溴代反應，除了預期產物3，5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2）外，還會生成三溴代產物（化合物8）和四溴代產物（化合物9）（見圖2），所以一般只能夠得到中等收率。

對于氰代反應，除了預期產物3，5-二氰基甲基苯甲酸甲酯（化合物3）之外，還會生成水解產物（化合物10）和二聚產物（化合物11）（見圖3），不僅導致收率不高，而且生產控制比較困難。

對于2,2'-[5-甲酸甲酯基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)（化合物4）還原成2,2'-[5-羥甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)（化合物5）的反應，先前的專利報道了使用硼氫化鋰（WO2005118560，WO2009042612）和四氫鋁鋰條件進行還原反應制備。但是四氫鋁鋰不太適合大規模生產，并且會產生較多的氰基還原成胺基的雜質，不僅純化困難，而且產率一般不高；對于硼氫化鋰還原，雖然一般可以得到較高的收率，但是由于硼氫化鋰價格昂貴，導致成本偏高。

綜上所述，開發新工藝以達到在避免昂貴試劑使用的基礎上提高反應收率的目的是很有經濟意義的。

（三）發明內容：

本發明的目的在于提供一種阿那曲唑關鍵中間體的制備方法，所述阿那曲唑關鍵中間體的化學名稱為2,2'-[5-羥甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)（化合物5）。該路線以3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）為原料，通過溴代，氰基化，甲基化和還原反應制備出阿那曲唑的關鍵中間體2,2'-[5-羥甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)（化合物5）。該方法對合成工藝進行了大幅度改進，提高了關鍵步驟，特別是溴代反應和酯基還原反應的選擇性以及收率。對于溴代反應，通過把多溴代雜質轉化為產品大幅度提高了收率；對于酯化反應，使用了四氫鋁鋰或者硼氫化鋰的替代試劑，大幅度降低了成本，同時保證了大規模生產的安全性。另外本發明所涉及的反應簡單，后處理方便，是一種比較理想的合成阿那曲唑的關鍵中間體2,2'-[5-羥甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)（化合物5）制備方法。

本發明的技術方案：一種阿那曲唑關鍵中間體的制備方法，其特征在于具體制備步驟如下：

（1）溴代反應：本步驟包括兩個階段，第一階段為溴代反應，第二階段為母液多溴代產物回收二單溴代產品反應；

第一階段反應過程為：向酯類溶劑中分別加入3,5-二甲基苯甲酸甲酯（化合物1）、溴代試劑和催化劑，體系于回流溫度下反應，反應結束后降溫至20～30℃，加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液終止反應，乙酸異丙酯萃取，分液，得到的有機相濃縮后，加入重結晶溶劑重結晶得到3，5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），純度為94～98%，收率為50.0～60.0%，重結晶母液濃縮至干，用于第二階段反應；

第二階段反應過程為：向醚類溶劑中加入第一階段反應濃縮后的重結晶母液（化合物2、8和9的混合物）和還原劑，然后降溫至0～10°C，控制在該溫度下向體系分批加入堿類試劑，加畢后，回溫至20～25°C反應，反應完畢后加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，濃縮，加入重結晶溶劑重結晶得到3,5-二溴甲基苯甲酸甲酯（化合物2），收率為10～20%,純度為91.0～97.0%；