[發明專利]硼的酯和酸化合物的合成

有效

• 申請號: 201310294873.3
• 申請日: 2005-03-24
• 公開（公告）號: CN103396427B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: I·弗瑞瑟·皮克斯吉爾;約翰.比斯霍普;克里斯多夫.寇爾納;珍-馬克.高曼姿;艾奇.吉瑟;羅伯特.賀特;文斯.艾默斯卡都;史蒂芬.蒙克;樓永;裘芬婷;維斯蘭納·R·庫爾卡尼
• 申請（專利權）人: 千禧藥品公司
• 主分類號: C07F5/04
• 分類號: C07F5/04;C07K5/078
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 過曉東

1.一種制備化學式(XIV)化合物或其硼酸酐的方法：

該方法包括如下步驟：

(aa)將化學式(XVIII)化合物：

或其酸加成鹽與化學式(XIX)化合物偶聯：

其中：

P¹為可分離氨基保護基團；和

X是OH或另一種離去基團；

以生成化學式(XX)化合物：

其中P¹如上定義，所述偶聯步驟(aa)包括如下步驟：

(i)將所述化學式(XVIII)化合物或其酸加成鹽與X是OH或另一種離去基團的化學式(XIX)化合物在2-(1H-苯三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下偶聯；

(ii)進行溶劑交換以用乙酸乙酯替換二氯甲烷；和

(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；

(bb)除去所述保護基P¹以生成化學式(XXI)化合物：

或其鹽酸加成鹽，所述保護基脫除步驟(bb)包括如下步驟：

(i)用溶于乙酸乙酯的HCl處理所述化學式(XX)化合物；

(ii)將庚烷加入到所述反應混合物中；和

(iii)通過結晶將所述化學式(XXI)化合物分離成其鹽酸加成鹽；

(cc)將所述化學式(XXI)化合物與2-吡嗪羧酸偶聯以生成化學式(XXIII)化合物：

所述偶聯步驟(cc)包括如下步驟：

(i)將所述化學式(XXI)化合物與2-吡嗪羧酸在TBTU和溶于二氯甲烷的叔胺存在下偶聯；

(ii)進行溶劑交換以用乙酸乙酯替換二氯甲烷；和

(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；和

(dd)將所述硼酸基團脫保護以生成化學式(XIV)化合物或其硼酸酐，所述脫保護步驟(dd)包括如下步驟：

(i)提供包括所述化學式(XXIII)化合物、選自脂族基、芳基或芳脂族硼酸的有機硼酸吸收劑、C_1-6烷醇、C_5-8烴熔劑和含水無機酸的雙相混合物；

(ii)攪拌該雙相混合物以生成所述化學式(XIV)化合物；

(iii)分離其溶劑層，調所述水層pH值至堿性，用有機溶劑沖洗該水層，和將所述水層pH值調至小于8；和

(iv)將所述化學式(XIV)化合物或其硼酸酐用二氯甲烷萃取，將所述溶劑替換成乙酸乙酯，并通過加入己烷或庚烷使所述化學式(XIV)化合物或其硼酸酐結晶。

2.如權利要求1所述的方法，其中加入己烷或庚烷引起化學式(XXIV)環狀三聚硼酸酐結晶：