[發明專利]用于預防和/或治療老年性癡呆的β片層阻斷肽

有效

• 申請號: 201310293632.7
• 申請日: 2013-07-12
• 公開（公告）號: CN104277092B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 徐淑梅
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P25/28
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 張廣育,姜建成

技術領域

本發明涉及多肽及其用途，具體而言，本發明涉及一類可用于預防和/或治療阿爾茨海默病的β片層阻斷肽，以及所述多肽用于預防和/或治療阿爾茨海默病的用途。

背景技術

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）又稱老年性癡呆，是一種神經退行性疾病。隨著人口老齡化進程的加快，老年性疾病已成為一個明顯影響人類健康的突出問題。老年性癡呆和惡性腫瘤、心腦血管意外，并列為導致老年人死亡的三大疾病，世界衛生組織已將AD列入21世紀五大重點疾病之一。

現代醫學研究證明，阿爾茨海默病病理學改變的主要特征為：神經細胞之間形成大量由β-淀粉樣肽（β-amyloid peptide，Aβ）沉積形成的老年斑（senile plaque,SP）、神經細胞內神經元纖維纏結（neurofibrillary tangle,NT）和神經元大量丟失。目前對AD發病機制的認識以淀粉樣蛋白學說占主導地位。該學說認為：Aβ的病理性折疊和寡聚物的形成啟動了AD的發病過程，如氧自由基形成、氧化應激、細胞內鈣離子穩態破壞、蛋白激酶激活、tau蛋白過度磷酸化、誘導凋亡、慢性炎癥、補體激活、影響線粒體功能，導致能量代謝障礙等病理生理變化，最終造成神經細胞的死亡，引起AD患者記憶喪失、認知能力減退、行為異常等一系列臨床癥狀。

眾多證據表明Aβ的神經毒性作用是多種因素導致的AD發病的共同通路，而Aβ的神經毒性與其聚集有關。在Aβ二級結構中，β-折疊的形成是聚集必需的，富含β折疊的結構能夠更快地促進Aβ聚集，而β折疊的形成與Aβ肽鏈中的疏水片段有關。在一定條件下，富含β折疊的結構疏水區暴露，會促使Aβ聚集，形成低聚物，最終成為不可溶性物質在神經元間隙沉積，產生神經毒性并引起腦內膠質細胞活性增高，產生炎性介質和補體，共同形成淀粉樣斑塊。研究發現可溶性Aβ成分的水平比斑塊沉積的密度與認知損傷嚴重程度的關系更密切，不同的可溶性Aβ的寡聚物如Aβ寡聚物、ADDLS和Aβ纖維可能通過不同的神經毒性機制影響神經功能和神經生存能力（Deshpande A,Mina E,Glabe C.Different Conformations of AβInduce Neurotoxicity by Distinct Mechanisms in Human Cortical Neurons[J].J Neurosci,2006,26(22):6011-6018）。

Aβ是老年斑的主要成分，是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein,APP）經β、γ分泌酶水解的代謝產物。由于酶切位點的不同產生Aβ_1-40或Aβ_1-42，Aβ_1-42比Aβ_1-40具有更大的神經毒性并且更疏水，更易形成寡聚物并進一步聚集，在AD病理過程中起關鍵作用。

Aβ_1-42肽的一級結構如下所示（SEQ ID NO:3）:

Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-

1 5 1015

Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-

16202530

Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala

31 354042