[發(fā)明專利]一種丹參素脂質體骨靶向藥物制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310293443.X
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN104274407A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設計）人: 崔燎;吳鐵;呂應年;易自
• 申請（專利權）人: 廣東醫(yī)學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/192;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/28;A61P19/10;A61P19/08
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技術領域

本發(fā)明涉及一種可用于骨靶向治療和預防骨質疏松癥、骨折和全身性代謝性骨病的骨靶向的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制造的技術領域。?

背景技術

骨質疏松癥是中老年人常見的機能退行性疾病。由于骨組織硬度大、滲透性差，生理生化過程特殊，治療藥物按一般給藥途徑難以有效轉運到作用部位。某些藥物常需全身給藥，才能在骨組織中達到有效治療濃度，不僅降低了藥物治療指數，而且對患者其他器官組織產生毒副作用。?

1986年，Pierce首次提出骨靶向的概念：化合物具有沉積于骨并摻合于羥磷灰石(HA)晶體中的趨勢，同骨鈣具有結合能力的即具“骨靶向”親和力。此后許多學者在骨靶向藥物的研制中作出了卓有成效的工作，根據他們所用載體分子的不同，大致可以分為以下幾類：雙膦酸類、四環(huán)素類、聚丙二酸酯類以及小分子肽類。其中雙膦酸類化合物(diphosphonate)是天然焦磷酸的類似物，對骨組織和鈣化組織有特異性的親和力，能有效抑制骨質吸收，臨床上主要用于治療骨質疏松癥和Paget′s病。目前市場主要的雙磷酸鹽類抗骨質疏松藥物是阿倫磷酸鈉(商品名福善美)，市場占有率一度高達35％。但是近年來越來越多的報道發(fā)現福善美有明顯的副作用。患者服用此類藥物后出現的副作用是嚴重感染、腫脹和牙齒松動。此外有患者在口服這類藥物后出現骨骼、骨關節(jié)疼痛等癥狀，部分患者甚至臥床不起或者只能依靠輪椅、拐杖行走。可見單一的雙磷酸鹽藥物副作用顯著，限制了其應用范圍。?

雙磷酸鹽類化合物由于骨靶向性明顯，國外研究傾向于雙膦酸類化合物用于與一些藥物分子相連，用于骨病的靶向治療。研究者將雙膦酸類化合物與一些非特異性的藥物如雌激素類、前列腺素E2類、順鉑、酪氨酸?蛋白激酶(Src)抑制劑、雙氯芬酸和一些放射性藥物偶聯，以達到靶向治療的目的[WANG?Yi-han，METCALF?C?A，SHAKESPEARE?W?C，et?al.Bone-targeted2，6.9-trisubstituted?purines：Novel?inhibitors?of?srctyrosine?kinase?for?the?treatment?of?bone?diseases[J].Bioorganic?Medicinal?Chemistry?Letters，2003，13(18)：3067-3070.]。但這種偶聯一般是直接將雙膦酸鹽和藥物分子通過化學鍵結合在一起，在給藥后進入血液循環(huán)，藥物分子暴露在生理環(huán)境的各種酶中，很快被代謝，影響了藥效的發(fā)揮。?

用脂質體包裹天然藥物小分子是一種新型制劑方法，可有效避免小分子藥物過早被代謝失活。已有報道制備了水飛薊素脂質體、紫杉醇脂質體、仙人掌SOD脂質體以及鬼臼素脂質體等[厲英超，董蕾，賈皚，等.水飛薊賓固體脂質納米粒的制備及抗肝纖維化作用[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版)，2007，28(5)：517-20.]。根據多元磷酸類化合物乙二胺四甲叉膦酸的骨親和性制備骨靶向性柔性納米脂質體能用于骨轉移瘤的治療[郭佳，張淼，李云峰等，骨靶向性柔性納米脂質體[J]，北京大學學報(醫(yī)學版)，2009，41(2)：203-207]。?