[發(fā)明專利]PHA-L型植物凝集素在抗輻射功效方面的應(yīng)用和以PHA-L為主要活性成分的藥物組合物制劑

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310292408.6
• 申請(qǐng)日: 2013-07-12
• 公開（公告）號(hào): CN103394075A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龍偉;周則衛(wèi);吳紅英;張曉東;劉培勛;靳瑾;樊賽軍;賀欣;沈秀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K38/16
• 分類號(hào): A61K38/16;A61P17/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

植物凝集素是一類植物蛋白，目前在醫(yī)藥領(lǐng)域已有所應(yīng)用，具有非常好的藥物開發(fā)前景。因此，本發(fā)明PHA-L型植物凝集素的抗輻射功效屬于醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用技術(shù)。特別是涉及PHA-L在制備防治輻射損傷及腫瘤輻射輔助治療藥物中的應(yīng)用。?

背景介紹?

植物凝集素是來(lái)源于植物的一類能凝集細(xì)胞和沉淀單糖或多糖復(fù)合物的非免疫來(lái)源的非酶蛋白質(zhì)。植物凝集素最早發(fā)現(xiàn)于1888年，Stillmark在蓖麻(Ricinus?communis?L.)籽萃取物中發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞凝集因子。它是一類具有特異糖結(jié)合活性的蛋白，具有凝集紅細(xì)胞的作用。研究表明，對(duì)植物病原細(xì)菌、真菌、病毒及線蟲等具有抑制或?qū)棺饔茫侥壳盀橹梗瑖?guó)內(nèi)外尚未開展植物凝集素用于輻射損傷保護(hù)方面的應(yīng)用研究，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。植物凝集素PHA-L為豆科植物紅腰豆中提取的天然活性產(chǎn)物，是植物凝集素的一個(gè)亞型，由200多個(gè)氨基酸組成的多肽。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已證實(shí)，幾種不同的植物凝集素可以分別激活不同的TLR受體家族成員，其中植物凝集素PHA-L對(duì)TLR5具有激動(dòng)活性。?

從上世紀(jì)60年代開始，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開始了輻射防護(hù)藥物的研制。但迄今為止，僅有一種輻射防護(hù)藥物，即WR2721被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，作為預(yù)防性保護(hù)藥物在放療中應(yīng)用，但是其毒副作用卻不容忽視，且只能在照射前?15～30分鐘給藥方能有效；藥物穩(wěn)定性差，費(fèi)用高。在大劑量輻射損傷治療方面至今尚無(wú)特殊治療方法，主要依靠造血干細(xì)胞移植和注射造血因子等。但這些方法同樣存在許多不足，如造血干細(xì)胞配型率低，來(lái)源困難和遠(yuǎn)期效果不理想等。放射治療是臨床上惡性腫瘤治療的重要手段之一，但放療在殺滅腫瘤的同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成一定的損傷，而臨床上還嚴(yán)重缺乏相關(guān)的防治輻射損傷的藥物。開發(fā)一種使用方便，治療效果明顯的輻射防護(hù)藥物，作為一項(xiàng)戰(zhàn)略技術(shù)應(yīng)用及儲(chǔ)備都迫在眉睫。?

本發(fā)明首次將植物凝集素PHA-L用于輻射防護(hù)藥物的開發(fā)研究，這也是本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之一。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)通過(guò)8Gy劑量的¹³⁷Cs-γ射線(劑量率0.73Gy/min)照射ICR小鼠，植物凝集素PHA-L可顯著降低亞致死劑量γ射線照射小鼠30天內(nèi)的死亡率(見(jiàn)發(fā)明內(nèi)容部分)，生存率提高最高可達(dá)50％，輻射防護(hù)效果十分顯著。通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外專利及文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)目前，尚沒(méi)有一個(gè)國(guó)家使用PHA-L作為單一組分藥物在臨床使用，無(wú)法將其作為藥物來(lái)研究開發(fā)推向醫(yī)藥市場(chǎng)。?

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述原因，本發(fā)明人對(duì)PHA-L型植物凝集素進(jìn)行了電離輻射損傷防護(hù)及其制劑方面進(jìn)行了研究，從而完成了PHA-L的應(yīng)用發(fā)明、和含有PHA-L的藥物制劑及組合物制劑，以及該藥物及組合藥物在抗輻射損傷、腫瘤輻射輔助治療中的應(yīng)用。?

本發(fā)明另一個(gè)目的在于，公開了PHA-L在用于制備抗輻射損傷、腫瘤放射治療輔助藥物方面的應(yīng)用。?

本發(fā)明再一個(gè)目的在于，公開了含有治療有效量的PHA-L，及與一種或一種以上藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物，以及含有PHA-L的復(fù)方制劑。?

本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)地公開了PHA-L對(duì)致死劑量及亞致死劑量¹³⁷Csγ-射線?輻射損傷防護(hù)的功效。?

本發(fā)明的技術(shù)方案通過(guò)以下內(nèi)容予以實(shí)現(xiàn)：?

藥物組合物：?

本發(fā)明的以PHA-L為活性成分的藥物組合物，含有治療有效量的PHA-L，及一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的載體。其中，所述的PHA-L治療有效量為0.5～30mg/kg體重；較好為1.5～20mg/kg體重；最佳2.5～10mg/kg體重。?

所述的組合物包括液體注射制劑、粉針制劑，以及以PHA-L為主要活性成分的復(fù)合制劑，包括加入各種藥學(xué)上可接受的輔料賦形劑。?

輔料可以是常用類型，以常用的劑量配比與PHA-L混合，當(dāng)PHA-L用量確定后，各藥用輔料之間的配比可以根據(jù)需要適當(dāng)調(diào)節(jié)。?

本發(fā)明的施藥量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體重、疾病類型和嚴(yán)重程度等諸多因素加以調(diào)整，日劑量一般為0.5～30mg/kg；較好為1.5～20mg/kg；最佳為2.5～10mg/kg。可根據(jù)臨床的病例表現(xiàn)適當(dāng)加以改變。?

本發(fā)明公開了PHA-L型植物凝集素在用于制備防治輻射損傷、腫瘤輻射治療中的損傷防護(hù)藥物方面的應(yīng)用。包括對(duì)¹⁵⁷Csγ-射線致白細(xì)胞減少癥的升白作用。?

下面的藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PHA-L具有上述藥理作用。?

藥效學(xué)研究包括：?