[發(fā)明專利]一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310291252.X
• 申請(qǐng)日: 2013-07-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104274448A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王岳榮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 無(wú)錫信達(dá)醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/454
• 分類號(hào): A61K31/454;A61P3/10;A61P9/12;A61P1/16;A61P5/50;A61K31/438
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物，具體涉及一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

胰島素抗性（英文：Insulin?resistance），是指正常數(shù)量的胰島素不足以產(chǎn)生對(duì)脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝細(xì)胞的正常的胰島素響應(yīng)的狀況。在脂肪細(xì)胞內(nèi)，胰島素抗性導(dǎo)致儲(chǔ)存的甘油三酸酯的水解，進(jìn)而提高血漿內(nèi)自由脂肪酸的含量。在肌肉細(xì)胞內(nèi)，胰島素抗性降低葡萄糖的吸收;而在肝細(xì)胞內(nèi)，降低葡萄糖的儲(chǔ)備，兩者共同導(dǎo)致血糖含量的提高。胰島素抗性引起的血漿中高胰島素和高糖含量經(jīng)常導(dǎo)致代謝綜合征、痛風(fēng)和2型糖尿病。

一個(gè)具有正常代謝的人，胰島素是在進(jìn)食后由胰腺內(nèi)的胰島β-細(xì)胞分泌的，它傳遞信號(hào)給體內(nèi)的胰島素感應(yīng)組織(例如肌肉與脂肪)，使之通過(guò)吸收葡萄糖來(lái)降低血糖含量到一個(gè)正常值(大約5mmol/L，或90mg/dL)。

在一個(gè)胰島素抗性的人體內(nèi)，正常水平的胰島素?zé)o法激發(fā)誘導(dǎo)肌肉和脂肪細(xì)胞吸收葡萄糖的信號(hào)。為了對(duì)此進(jìn)行補(bǔ)償，胰島素抗性個(gè)體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細(xì)胞被激發(fā)來(lái)吸收葡萄糖。通常情況下，這會(huì)導(dǎo)致在餐后數(shù)小時(shí)后血糖含量的急劇下降和低血糖反應(yīng)。

最常見(jiàn)的胰島素抗性類型和一種被稱作代謝綜合征的病狀聯(lián)系在一起。胰島素抗性可以發(fā)展為徹底的二型糖尿病。常見(jiàn)的是餐后高血糖癥，在這種情況下，胰腺β-細(xì)胞無(wú)法產(chǎn)生足夠的胰島素來(lái)保持正常血糖水平。β-細(xì)胞在高血糖的情況下無(wú)力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉(zhuǎn)變的特征。

許多病癥都可以使人體對(duì)胰島素變得越來(lái)越抵抗，例如感染（由細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α介導(dǎo)）、酸毒癥、過(guò)高的壓力、吸煙及接觸二手煙。近期研究著力于脂肪因子（由脂肪細(xì)胞制造的細(xì)胞因子）對(duì)胰島素抗性的成因。胰島素抗性也可能與特定的藥物(例如糖皮質(zhì)激素)有關(guān)。

不論成因，提高的血糖含量都會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的糖基化。那些患有內(nèi)臟肥厚(即在腹部肌肉壁下儲(chǔ)存大量的脂肪組織-區(qū)別于皮下脂肪或皮膚與肌肉之間的脂肪)，高血壓，高血糖癥和壞血脂癥（導(dǎo)致增高甘油三酸脂、小低密度脂蛋白顆粒和降低高密度脂蛋白膽固醇水平）的是常見(jiàn)的胰島素抗性人群。胰島素抗性還經(jīng)常和超凝結(jié)狀態(tài)（削弱的纖維蛋白溶解能力），以及增高的發(fā)炎細(xì)胞因子水平相關(guān)。

胰島素抗性也偶見(jiàn)于使用胰島素的病人中。在這種情況下，胰島素抗體的形成導(dǎo)致了在服用胰島素后葡萄糖含量下降低于期望(高血糖)。隨著八十年代人類胰島素及類似物的發(fā)展應(yīng)用以及動(dòng)物胰島素(例如豬，牛)的削減，這類胰島素抗性變得很少見(jiàn)。

針對(duì)胰島素抗性的初步處理是運(yùn)動(dòng)、減肥、戒煙及避免二手煙。對(duì)有些個(gè)體，低甘油指數(shù)或低碳水化合物的飲食或許也有幫助。齋戒（禁食）可能也有作用。甲福明二甲雙胍(metformin，抗糖尿病藥、降血糖藥)和噻唑烷二酮（thiazolidinediones）都會(huì)改善胰島素抗性;他們可被用來(lái)治療二型糖尿病，但目前不被用來(lái)治療胰島素抗性。(NIRC編輯:不管怎么樣，甲福明二甲雙胍，美國(guó)第八位最常用處方藥，經(jīng)常在不顧FDA指導(dǎo)的情況下，被用來(lái)對(duì)抗前驅(qū)糖尿病和胰島素抗性。)相對(duì)而言，生長(zhǎng)素替代療法可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)胰島素的抗性。

糖尿病預(yù)防計(jì)劃表明運(yùn)動(dòng)和節(jié)食在降低進(jìn)行性二型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)上比甲福明二甲雙胍有效兩倍。同樣的研究顯示，結(jié)合運(yùn)動(dòng)和節(jié)食，甲福明二甲雙胍產(chǎn)生最戲劇化的作用。

一些類型的單不飽和脂肪酸和飽和脂肪會(huì)促進(jìn)胰島素抗性，而一些多不飽和脂肪酸(歐美茄-3)可以增加胰島素敏感性。有些科學(xué)研究顯示吡啶酸鉻（chromium?picolinate）可以增加胰島素敏感性，特別是針對(duì)二型糖尿病，但其他研究并不顯示這種效應(yīng)。

但現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)肝臟胰島素抗性的治療藥劑，往往價(jià)格高昂，效率也往往不盡如人意。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供治療肝臟胰島素抗性的藥物。

本發(fā)明的目的之一在于提供一種組合物在制備治療肝臟胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述組合物包含治療有效量的1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質(zhì)量比為3:1～1:3。

1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮用于治療可通過(guò)抑制乙酰輔酶A羧化酶而進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的用途。