[發明專利]二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩定轉化物及其結晶形式、以及它們的制備方法

在審

• 申請號: 201310287491.8
• 申請日: 2013-07-10
• 公開（公告）號: CN104277014A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 王海勇;來庚;孫天宇
• 申請（專利權）人: 北京新天宇科技開發有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的穩定轉化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物穩定轉化物的結晶形式，以及它們的制備方法。?

背景技術

固體藥物有結晶型和非結晶型（無定形）之分。構成藥物結晶的基本單元為晶格，在晶格中藥物分子以一定的規律排列；而無定形是分子以無序的方式排列，不具有明確的晶格。若藥物結晶中包含結晶溶劑分子，就稱為溶劑化物，當該溶劑為水時（即含有結晶水），通常稱為水合物。如果固體藥物可存在不同的晶型，或存在結晶型與無定形，或存在非溶劑化物與溶劑化物、不含或含有結晶水等現象，就稱為該藥物存在多晶型現象。?

藥物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致，存在多晶型現象的藥物由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化學和物理性質，如不同的熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶出速率、光學和機械性質、蒸汽壓和密度等。多晶型藥物由于不同晶型之間理化性質的不同，可能對原料藥及制劑的制備，原料藥及制劑的穩定性，制劑的溶出度及生物利用度等產生影響。比如不同的表觀溶解度致使制劑有不同的溶出度，并可能導致生物利用度的不同；不同的光學和機械性質、密度等可能影響制劑的制備工藝；不同的化學反應性可導致藥品穩定性的差異。藥品溶出度、生物利用度、穩定性等的差異進而可能影響藥品的質量可控性、安全性和有效性。?

由于多晶型問題可能影響藥品的安全有效性和質量可控性，應當針對不同情況采取相應的措施。粉末X－射線衍射是常用的研究和區分不同晶型的有效方法，該方法不僅可用于不同晶型的定性區分，而?且在建立特征衍射峰與不同晶型含量之間的定量關系后，粉末X－射線衍射（XPRD）還可用于不同晶型比例的定量控制。?

二甲氧基多西紫杉醇，化學名為：4‐乙酰氧基‐2α‐苯甲酰氧基‐5β,20‐環氧‐1‐羥基‐7β,10β‐二甲氧基‐9‐氧代紫杉‐11‐烯‐13α‐基（2R,3S）‐3‐叔丁氧基羰基氨基‐2‐羥基‐3‐苯基丙酸酯（4‐acetoxy‐2α‐benzoyloxy‐5β，20‐epoxy‐1‐hydroxy‐7β,10β‐dlmethoxy‐9‐oxotax‐11‐en‐13α‐yl（2R,3S）‐3‐tert‐butoxycarbonylamino‐2‐hydroxy‐3‐phenylproplonate），通常也可以稱為7Β,10Β‐二甲氧基多西紫杉醇（dimethoxy?docetaxel），或者卡巴他賽（本發明以下統稱為“卡巴他賽”，CAS號：183133‐96‐2），具有顯著的抗癌和抗白血病功效，研究表明其即為存在上述多晶型現象的物質。?

卡巴他賽以及相關結晶形式的制備可以根據以下申請中的具體描述方法完成：?

國際申請WO?9630355或國際申請WO?9925704可以制備得到卡巴他賽，然而根據這些申請中的方法獲得的產物并不是晶體物質。?

國際申請WO?200480026128公開了第一種卡巴他賽晶體化合物——卡巴他賽一丙酮溶劑化物，并進行了表征，確定為晶型A。?

國際申請WO?200980102389公開了卡巴他賽的乙醇化物、水合物及無水合物的五種晶型，分別是經由晶型A制備出晶型B、C、D、E和F，以及它們的制備方法，并對其中部分晶型進行了表征。?

然而，一種藥物雖然存在多種晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，僅有部分晶型在原料藥及其制劑的生產制備過程中能夠形成。因此，研發工作中重點應考慮那些在原料藥制備、制劑制備、以及原料藥及制劑貯藏過程中可能形成的晶型。對于存在多晶型現象的藥物，研發過程中需要考慮多晶型對原料藥及制劑穩定性、對制劑溶出及生物利用度的影響，以及對原料藥及制劑制備工藝的影響。?

上述晶型B、C、D、E和F的制備存在諸多缺點，包括制備程序繁?瑣，例如無水晶型C、D、E的制備；或者制備條件苛刻，例如無水晶型B和E需要在100℃或更高溫度下進行長時間處理。已知這幾種晶型的卡巴他賽的熔點或者分解點在150℃左右，長時間高溫處理易引起產品分解，最終導致雜質增多，純度降低。而相同晶型的異核晶體，包括卡巴他賽乙醇化物或者乙醇/水異溶劑化物的制備更是復雜，必須先制備出無水晶型，然后在后者的基礎上才能制備出來。?