[發(fā)明專利]一種以藥物分子為配體的微孔結(jié)構(gòu)超分子化合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310287295.0
• 申請(qǐng)日: 2013-07-09
• 公開（公告）號(hào): CN103319508A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇紅敏;張婷;賀鴻明;賈江濤;馬和平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)春市力誠(chéng)必成新藥科技開發(fā)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07F3/06
• 分類號(hào): C07F3/06;A61P9/00;A61P35/00;A61P31/00;A61P25/24
• 代理公司: 長(zhǎng)春吉大專利代理有限責(zé)任公司 22201
• 代理人: 張景林;王恩遠(yuǎn)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于超分子化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以姜黃素藥物分子為配體的微孔結(jié)構(gòu)超分子化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

超分子化學(xué)是研究分子間非共價(jià)鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)，其核心內(nèi)容是通過分子間弱相互作用進(jìn)行的分子識(shí)別和超分子自組裝。以超分子化學(xué)為基礎(chǔ)的超分子材料是利用分子間非共價(jià)鍵的鍵合作用而制備的材料。超分子材料與傳統(tǒng)材料相比具有很多新穎的物理化學(xué)性質(zhì)，在分子識(shí)別材料、分子磁性材料、氣體存儲(chǔ)、藥物儲(chǔ)存與釋放等方面展示了誘人的科研開發(fā)前景，有望產(chǎn)生重大的實(shí)用價(jià)值。

超分子化學(xué)在晶型藥物的研發(fā)過程中的應(yīng)用是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界共同關(guān)注的熱點(diǎn)之一。在藥物的各種形態(tài)中，晶型藥物在其穩(wěn)定性、重現(xiàn)性等方面具有很大的優(yōu)勢(shì)。晶型藥物包含了藥物的多晶型、水合物、溶劑化物以及鹽類。

藥物新晶型的設(shè)計(jì)與合成與超分子合成元的設(shè)計(jì)與合成是等同的。其中藥物共晶設(shè)計(jì)主要考慮氫鍵的成鍵原理和評(píng)估潛在的分子間相互作用的強(qiáng)度。藥物分子與適合的共晶試劑間通過氫鍵自組裝，或者用帶有飽和性和方向性的非共價(jià)鍵（如芳香環(huán)或苯環(huán)的范德華力、π-π共軛作用和鹵鍵）組裝形成一種新型結(jié)構(gòu)，即藥物共晶。此外，藥物與金屬離子結(jié)合，形成配位化合物成為藥物固體制劑的一個(gè)新選擇，被引入的金屬離子首先應(yīng)該具有毒性小的特點(diǎn)，而且最好是人體所需的必需元素之一。形成的新晶型藥物在保留藥物本身的藥理性質(zhì)的同時(shí)，亦可達(dá)到修飾藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的目的，這一點(diǎn)為晶型藥物在制藥工業(yè)方面的應(yīng)用提供了更為廣闊的發(fā)展空間。在不改變藥物結(jié)構(gòu)及本身的藥理性質(zhì)的情況下，形成的新晶體在提高藥物的穩(wěn)定性、改變其熔點(diǎn)、改變其溶解性，降低其引濕性，減緩其釋放和溶出度，改善其機(jī)械性質(zhì)、提高其生物利用度方面存在潛在的應(yīng)用前景，為藥學(xué)中劑型試劑提供更多的選擇，延長(zhǎng)了原有藥物的職場(chǎng)周期。

多孔材料的興起源于沸石分子篩材料的發(fā)現(xiàn)和合成，其領(lǐng)域的突出挑戰(zhàn)是合成具有特殊結(jié)構(gòu)和比表面積高的物質(zhì)；隨著超分子化學(xué)和金屬有機(jī)化合物組裝化學(xué)的發(fā)展，新型的多孔金屬有機(jī)化合物開始出現(xiàn)。金屬離子與有機(jī)配體通過共價(jià)鍵或離子鍵自組裝構(gòu)筑而成，具有規(guī)則的孔道的晶態(tài)材料。這些材料在氣體分離與存儲(chǔ)、催化劑、生物醫(yī)學(xué)等方面具有一定的應(yīng)用前景。2001年，M.Vallet-Regi?小組在ACS的雜志Chemistry?of?Materials上發(fā)表了題為“A?New?Property?of?MCM-41:Drug?Delivery?System”的文章中，第一次將介孔MCM-41用于藥物分子的擔(dān)載，并且研究了藥物分子在PBS模擬體液中擴(kuò)散釋放行為，打開了利用介孔材料用作藥物載體研究的新篇章。此后，金屬有機(jī)骨架材料MIL-100、MIL-101等也被用作擔(dān)載藥物的研究，金屬有機(jī)骨架材料其剛性骨架孔道或均勻的孔穴結(jié)構(gòu)用于藥物的擔(dān)載與釋放方面的研究。

姜黃素是一種從姜科植物姜黃、莪術(shù)、芥末、郁金、咖喱等的根莖中提取的一種天然的脂溶性酚性物質(zhì)，是植物界很稀少的二酮類色素。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抗心血管疾病、抗腫瘤、抗微生物、抗抑郁、抗纖維化等藥理作用，且毒性低。姜黃素抗癌作用機(jī)制是通過以下途徑進(jìn)行的：

⑴抗氧化；

⑵抑制致癌物活化；

⑶抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物的形成；

⑷抑制癌基因表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1985年印度科學(xué)家Kuttan首次提出姜黃素的抗癌作用。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所已經(jīng)將其列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥并以進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。姜黃素與絲裂霉素C配伍后，降低了絲裂霉素C的用藥劑量，同時(shí)可以降低單獨(dú)運(yùn)用絲裂霉素C產(chǎn)生的腎毒性和骨髓抑制，可提高絲裂霉素C治療乳腺癌的效果。

然而姜黃素這個(gè)藥物自身存在一些弱點(diǎn)：藥物難溶于水，在體外易被氧化，體內(nèi)吸收少，代謝過快（血漿中消除半衰期僅為7.4min），生物利用度低、血濃度低。近幾年，姜黃素的相關(guān)劑型有微乳、微球、固體分散體、脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物、膠束、納米粒、環(huán)糊精包合物及滴丸。但微球、納米粒、固體分散體、脂質(zhì)體等需要大量的載體輔料；微乳制劑含有大量表面活性劑具有潛在的毒性；制備磷脂復(fù)合物時(shí)需要在一定溫度下藥物與磷脂進(jìn)行復(fù)合反應(yīng)并除去溶劑，這樣可能引起姜黃素的降解。如何制備載藥量高、載體輔料少及制備過程不影響藥物穩(wěn)定且簡(jiǎn)單易行的劑型成為科研工作者的目標(biāo)之一，此時(shí)結(jié)晶便成為首選方案之一。

作為傳統(tǒng)的中藥，姜黃素逐漸被證實(shí)具有抗心血管疾病、抗腫瘤、抗微生物、抗抑郁、抗纖維化等藥理作用，且毒性低，發(fā)展前景十分誘人。

發(fā)明內(nèi)容