[發明專利]1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其藥物組合物、制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310286789.7
• 申請日: 2011-11-11
• 公開（公告）號: CN103819446A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 周榮光;楊兆祥;普俊學
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D311/86
• 分類號: C07D311/86;A61K31/352;A61P19/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

本申請是申請日為2011.11.11、發明名稱為“1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其藥物組合物、制備方法與應用”、申請號為201110356870.9的發明的分案申請。?

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體的說是涉及1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其藥物組合物、制備方法與應用。?

背景技術

芒果苷元，為芒果苷的活性代謝產物，具有抗氧化、抑制PTP1B活性、降血糖、抗炎、抗高血壓、抗腫瘤、抗痛風及抑制結核桿菌生長等作用，其結構如式I所示。1,3,6,7-四甲氧基山酮，為芒果苷元的全甲基化衍生物，具有與芒果苷元類似的藥理作用，其中結構如式II所示。?

1,3,6,7-四甲氧基山酮為芒果苷元合成中的中間體，中國專利CN102002031A和CN201110004591.6公開了它的合成方法。此外，1,3,6,7-四甲氧基山酮也可由芒果苷元經過甲基化反應來制備，也可由天然植物中直接提取得到。但至今為止，國內外尚無文獻研究或報道過該化合物的晶型以及其晶型的制備方法和用途。?

晶型是影響藥物質量、療效和制劑加工性能的重要因素之一。多晶型現象，是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產生不同的固體結晶的現象。同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質量、?安全性、有效性及其應用。因此，研究并制備單一、純凈的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型化合物具有重要的意義。?

發明內容

有鑒于此，本發明目的是通過晶體學的方法，研究、發現并提供1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型，并提供其藥物組合物、制備方法與應用。?

首先，本發明通過晶體學的方法，研究、發現并提供了1,3,6,7-四甲氧基山酮的兩種晶型，即1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I和1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型II。?

本發明采用國際上公認的X-射線粉末衍射法（XRPD）來研究和表征1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型。?

儀器設備：RIGAKU?TTR?III型X-射線粉末衍射儀。?

測定條件與方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-200mA（工作電壓與電流），I（max）=2244，2θ=5-50度（掃描范圍），0.005/0.06sec.(掃描速度)，λ=1.54056。?

本發明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮晶型I，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示，具有如下表所示的X-射線粉末衍射譜圖特征（2θ與d誤差±0.2）：?

2θ d 8.49 10.41 11.18 7.91 13.41 6.60 25.83 3.45

本發明提供的1,3,6,7-四甲氧基山酮II，其X-射線粉末衍射圖如圖2所示，其特征在于,具有如下表所示的X-射線粉末衍射譜圖特征（2θ與d誤差±0.2）：?