[發明專利]一種特異性清除甲狀旁腺激素的血液凈化吸附劑的制備方法

有效

• 申請號: 201310285539.1
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN103331147A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 賈凌云;郝蘭;任軍;徐麗
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: B01J20/24
• 分類號: B01J20/24;B01J20/26;B01J20/30;B01D15/08;A61M1/38
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 梅洪玉

技術領域

本發明屬于生物醫學技術領域，具體地說，涉及到一種能夠特異性清除人甲狀旁腺激素的血液凈化吸附劑的制備方法。?

背景技術

流行病學研究發現全世界有超過5億人口患有腎臟病，我國成人慢性腎臟病的患病率平均為10%，超過1.2億。目前我國終末期腎病（end?stage?renal?disease，ESRD）又稱尿毒癥（uremia）患者人數已超過一百萬人。尿毒癥患者由于絕大部分腎實質被破壞,導致多種代謝廢物和內分泌激素難以被排泄或降解，從而在體內蓄積而產生毒性作用，出現厭食，惡心，貧血，心衰，肺水腫，周圍神經病變等癥狀，甚至導致患者的死亡。據統計，2010年全球用于尿毒癥和透析治療的費用已攀升至10,000億美元。?

根據尿毒癥毒素分子量的大小可以分為三大類。小分子毒素（分子量小于500Da）主要包括尿素、多胺等，中分子毒素（分子量在500Da到12000Da之間）主要包括晚期糖基化終末產物、甲狀旁腺激素（parathyroid?hormone，PTH）等。大分子毒素（分子量大于12000Da）主要包括游離免疫球蛋白輕鏈、瘦素等。目前普遍認為，PTH是尿毒癥的主要毒性物質之一（Vanholder?R.,Smet?R.D.,Glorieux?G.,et?al.Review?on?uremic?toxins:Classification,concentration,and?interindividual?variability[J].Kidney?International.2003,63:1934–1943.）。?

甲狀旁腺激素是人體內調節鈣磷代謝平衡的主要激素之一，是由84個氨基酸組成的一條堿性多肽分子，分子量9425Da，等電點9.1。現在PTH的基因結構與序列已經很清楚，PTH在基因文庫的編號為:CI190702，基因全長1156bp;編碼序列中有兩個內含子;編碼PHT(1-84)的片段在309-563bp處。PTH一方面通過與骨細胞膜受體結合，增強骨礦物的溶解速度，使血液循環中鈣磷水平升高；另一方面通過與腎上皮細胞膜上的受體結合，增加鈣的重吸收和磷的排泄，防止血液中磷濃度升高；最終大部分PTH在腎臟被分解。腎衰病人由于腎小球濾過率及腎小管功能下降，導致PTH分解減少和血磷濃度的增加，機體為了提高腎小球濾過能力，繼發性刺激甲狀旁腺分泌更多PTH，但PTH的增加又加強溶骨活動，使骨磷釋放進一步增多，從而形成惡性循環，使PTH處于一種超負荷水平，引起繼發性甲狀旁腺功能亢進。繼發性甲狀旁腺功能亢進是慢性腎功能衰竭的主要并發癥之一,發病率高達80%。?

臨床檢測發現，幾乎所有的腎衰竭患者體內PTH含量過高，而高PTH使腎衰竭患者機體處于一種高危狀態，嚴重影響腎衰竭患者生存質量及生存率。人體幾乎所有器官?均為PTH作用的靶器官,機體內累積過多的PTH可引起多系統病理改變和臨床表現，骨骼系統主要表現為骨痛、骨折、急性關節周圍炎、假性痛風、肌痛及肌無力等；血液系統表現為貧血、白細胞減少和血小板功能不全；神經系統表現為周圍神經及腦神經病變；循環系統表現為心力衰竭、高血壓、高脂血癥、動脈硬化等。因此臨床上正大量研究減少腎衰竭患者血清中PTH的含量的方法。?

目前針對高PTH的治療方法包括3種：藥物治療、外科手術和血液凈化。針對高PTH血癥的藥物和手術治療主要是通過升高體液內鈣離子濃度間接控制PTH水平，或將甲狀腺部分或全切除，雖然在一定程度上可以降低血液內PTH水平，但治療后可能導致高鈣血癥與血磷上升，進一步加重腎臟負擔或導致甲狀旁腺功能亢進。通過血液凈化方式去除體液內過高的PTH被認為是一種有效的、很有發展前景的治療方式。目前已經開展的一些血液凈化方式主要包括血液透析、血液灌流等。由于與其他血漿蛋白相比，PTH在血液內含量非常低（健康人群血清PTH濃度為15-65ng/L，晚期腎病病人增加至幾百ng/L，濃度高時甚至達到1mg/L），另一方面，PTH分子的理化性質如電荷性質、親疏水性與血液內存在的很多分子性質相似，而一些人體內主要蛋白含量遠大于PTH，例如白蛋白為40-55g/L，球蛋白為20-30g/L，因此血液透析和非特異性配基的血液灌流對PTH的去除能力非常有限，并同時丟失了很多人體必需的其它分子，造成很大副作用。?