[發明專利]聚酯酰胺與聚乙二醇嵌段共聚物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310284253.1
• 申請日: 2013-07-09
• 公開（公告）號: CN103421193A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 鄧明虓;杜保國;宋麗
• 申請（專利權）人: 東北師范大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G65/48;C08G69/48;A61K47/34
• 代理公司: 長春市東師專利事務所 22202
• 代理人: 劉延軍;李榮武

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子材料領域，涉及一類新型聚酯酰胺與聚乙二醇嵌段共聚物及其制備方法。

背景技術

隨著藥物控制釋放和組織工程技術的發展，生物降解聚合物作為藥物載體越來越受到人們的重視。人們不斷尋求藥物釋放性能更優良的聚合物材料，來滿足臨床研究和實際應用的要求。兩親性共聚物就是其中一類可生物降解的，且有良好生物相容性的功能高分子材料。兩親性共聚物是由親水鏈段與疏水鏈段所構成的特殊嵌段共聚物。由于兩種鏈段溶解性的差異，在水中能夠自發的組裝成具有核/殼結構的納米級聚合物納米顆粒。以聚合物納米顆粒作為藥物載體具有多種優點：（1）納米顆粒的親水表面增加了其在水中的溶解性，可有效的阻止蛋白質的吸附和網狀內皮細胞的吞噬，延長藥物在體內的循環時間；（2）納米顆粒的自組裝行為可以阻止疏水內核的聚集，并避免了因采用乳化劑與助溶劑所帶來的附加毒性；（3）納米顆粒的疏水內核可以通過化學鍵合、物理包埋、靜電吸附等方式包裹多種藥物，擴大了納米顆粒載藥的適用范圍。

聚乙二醇（PEG）既溶于水又溶于有機溶劑，通常被作為親水鏈段引入兩親性共聚物。PEG具有無毒性和良好的生物相容性，雖然在體內為不可生物降解的聚合物，但低分子量的PEG可被巨噬細胞所吞噬或經腎臟排出體外。PEG不具有免疫原性和抗原性，已通過美國食品與藥品管理局(FDA)認可。研究表明PEG與藥物結合可以有效的增加藥物的水溶性和穩定性，延長藥物在體內的循環時間。生物醫用PEG可選擇的分子量范圍在500-15000，它們具有良好的成囊和成膜的性能。PEG在應用于醫藥和生物材料中時不會有毒副作用，但其缺點是親水性太強,結晶性比較強。

由氨基酸、二醇以及二酸合成的聚酯酰胺其主鏈既具有酯鍵又具有酰胺鍵，是一類新型的可生物降解材料。與傳統的脂肪族聚酯開環聚合的合成過程相比，聚酯酰胺采用親核和親電兩種固體單體的溶液縮聚法，聚合方法相對簡便，通過合理地控制二元酸對硝基苯酚酯單體過量，可獲得聚合物鏈末端是硝基苯酚結構的聚酯酰胺低聚物，再進一步與其它具有不同結構的親電化合物反應，可以獲得帶有各種官能團的高分子。本發明也利用了聚酯酰胺溶液縮聚的特殊性，首先合成具有反應活性的聚酯酰胺低聚物，再進一步與帶有氨基的聚乙二醇反應合成兩親性嵌段共聚物，整個合成過程不需要采用在合成脂肪族聚酯與聚乙二醇中使用的二環己基碳二亞胺（DCC）縮合體系，簡化了合成路線，提高了合成效率。

聚酯酰胺的溶液縮聚反應，受水和氧氣的影響較小，不需要特殊的反應裝置，從而降低的聚合物的合成成本。聚酯酰胺的分子結構特點，決定了這種聚合物即具有聚酰胺的易加工性能，又具有聚酯的生物可降解性能，并表現出獨特的生物學特征，例如具有很低的免疫水平，能夠促進內皮細胞黏附并增殖等。然而其分子結構也同時決定了聚酯酰胺是一種疏水性聚合物，無法自組裝形成具有核殼機構的納米顆粒進行包載藥物。將聚乙二醇引入聚酯酰胺后，賦予了材料兩親性特點，并使其具有形成納米顆粒的能力。

癌癥一直是人類難以攻克的難題，發病率逐年攀升。目前治療癌癥的手段比較有限，并且在治療過程中會帶來其他毒副作用。阿霉素是一種廣譜高效的抗腫瘤藥物，對乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等都具有較顯著的治療效果，但其也有較高的心臟毒性和骨髓抑制毒性，在化療過程中，有時甚至會危及患者的生命。因此開發安全的、具有生物相容性和可降解性的藥物載體，對阿霉素的臨床應用具有重大的意義。將阿霉素等疏水性藥物包載于本發明提供的聚合物納米顆粒中，既可以提高其藥效，又可以減小毒副作用，并有望擴大阿霉素在臨床上的治療范圍。

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發明內容

本發明的目的是公開一種聚乙二醇-聚酯酰胺-聚乙二醇兩親性三嵌段共聚物，其中聚酯酰胺嵌段的聚合度是1-50，分子量范圍在100-?30000；聚乙二醇單甲醚的聚合度是2-250，分子量范圍在80-11000；共聚物的總分子量范圍在1000-1000000。

本發明的另一個目的是公開一種聚酯酰胺與聚乙二醇兩親性交替多嵌段共聚物，其中聚酯酰胺嵌段的聚合度是1-50，分子量范圍在100-?30000；聚乙二醇的聚合度是2-250，分子量范圍在80-11000；共聚物的聚合度是1-100，總分子量范圍在1000-1000000。

????本發明的第三個目的是公開上述兩種兩親性嵌段共聚物的制備方法，該合成過程首先將親核單體與親電單體進行預聚，再與具有末端氨基的聚乙二醇單甲醚或具有雙末端氨基的聚乙二醇進行縮合反應。