[發(fā)明專利]一種四水合輔羧酶的新晶型

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310283829.2
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN103351407A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許戰(zhàn)鋒;李麒麟;戴志東;陳洪;萬華;馮衛(wèi)
• 申請（專利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P3/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具體涉及4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物（即四水合輔羧酶，如式Ⅰ所示）的多晶型。

背景技術(shù)

四水合輔羧酶（化學(xué)名：4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物），即四水合硫胺焦磷酸酯(Cocarboxylase?tetrahydrate)，又名輔羧酶四水合物、四水脫羧輔酶，它是TPP（硫胺素焦磷酸酯）在體外的穩(wěn)定化學(xué)形式（維生素B₁在體內(nèi)就是通過轉(zhuǎn)化為TPP而發(fā)揮作用的）。

四水合輔羧酶以輔酶形式參與糖代謝中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)，是糖類代謝所必需的。四水合輔羧酶缺乏時，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆積，并影響機(jī)體能量供應(yīng)，其癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)方面等。

因此四水合輔羧酶在臨床上常用于腳氣病或Wernicke腦病的治療；亦可用于四水合輔羧酶缺乏引起的周圍神經(jīng)炎、消化不良等輔助治療；它還是注射用12種復(fù)合維生素的成分之一。

專利GB880573、CN200610052592、CN201010144957公開了四水合輔羧酶不同的制備方法，但沒有提到四水合輔羧酶的晶型及其物理特性；CN201010144966，以及JAMES?PLETCHER等（Thiamine?pyrophosphate?tetrahydrate:a?structure?with?the?pyrophosphate?ester?in?an?extended?conformation.Acta?Crystallographica?Section?B,Structural?Crystallography?and?Crystal?Chemistry.Volume?33,Part?11(November1977):3349-3359）公開了四水合輔羧酶的兩種晶型及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

經(jīng)過大量研究，我們發(fā)現(xiàn)了一種四水合輔羧酶的晶型，與已有專利報道的四水合輔羧酶在粉末X射線衍射、DTA、熔點(diǎn)、紅外光譜等特征上均不同，是一種新的四水合輔羧酶結(jié)晶形態(tài)。

本發(fā)明的目的是提供一種四水合輔羧酶（化學(xué)名：4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物）新的晶型。該晶型的X-ray射線粉末衍射（XRPD）圖譜在下列d-晶面間距有衍射線：具體如下表所示（圖譜見圖1）：

本發(fā)明水合物進(jìn)行X-射線粉末衍射測定時的環(huán)境溫度是0-40℃，環(huán)境濕度是30%-80%的相對濕度。

用KBr壓片測定得到該晶型的紅外吸收光譜在3408,3238,3114,2954,2897,2455,2033,1656,1620,1546,1482,1364,1256,1116,971,937,909,771cm^-1處有吸收峰（見圖2）；

該晶型的差示掃描量熱分析（DTA）圖譜在85.0℃,117.1℃處有兩個吸熱峰（見圖3、圖4）。

本發(fā)明中，d-晶面間距值的測定使用Cu-K光源，精度為（2θ角精度為±0.2°），因此，上述d-面間距值應(yīng)理解為代表該d值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.04。

本發(fā)明的四水合輔羧酶新晶型可應(yīng)用于制備治療維生素B₁缺乏相關(guān)疾病的藥物。根據(jù)臨床需要，可制備成本品單活性成分制劑，也可和其他維生素成分組成的復(fù)合維生素補(bǔ)充制劑。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，由本發(fā)明的四水合輔羧酶晶型和醫(yī)藥上可接受的輔料或載體組成。藥學(xué)上可接受的輔料或載體，如口服制劑常用輔料，注射劑輔料，并被制備成口服劑如片劑、膠囊、顆粒、注射液、凍干粉針等制劑形式。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1四水合輔羧酶新晶型的粉末X射線衍射圖；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1四水合輔羧酶新晶型的紅外光譜圖；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1四水合輔羧酶新晶型的DSC圖；

圖4是本發(fā)明實(shí)施例1四水合輔羧酶新晶型的TG圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，但該實(shí)施例不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

（1）四水合輔羧酶新晶型的制備