[發明專利]替諾福韋前藥（HTS）新晶體

有效

• 申請號: 201310283713.9
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN103333209A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 張登科;李旭
• 申請（專利權）人: 西安新通藥物研究有限公司
• 主分類號: C07F9/6574
• 分類號: C07F9/6574;A61K31/675;A61P31/14;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 姚敏杰

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，本發明涉及（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽（HTS）的晶體及其藥物和制備方法。

背景技術

（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽（本文簡稱HTS）的結構如式（I）所示：

該化合物是中國專利第200510098771.X號公開的前藥化合物中的替諾福韋的前藥化合物，可以用于治療或預防肝臟疾病或代謝性疾病，包括乙型肝炎等。然而，現有技術沒有公開或啟示要對該化合物的晶體學進行研究。

而且，該化合物進行結晶，晶體分布非常復雜，大都結晶出多晶，不容易獲得單晶。然而，經過本發明人長期艱苦的研究，在現有的溶劑以及混合溶劑的大量實驗中，最終發現了一定含水量的乙腈溶液能夠對該化合物進行有效結晶，獲得了單晶，不但保留了原有化合物的代謝特性及其療效，而且能夠帶來諸如提高藥物穩定性等的優異性能。

發明內容

本發明的目的在于提供新的（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽（HTS）的晶體。另外，本發明還提供了該晶體的藥物和制備方法等。

具體而言，在第一方面，本發明提供了（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽的晶體，其特征在于，其具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽，具有如式（I）所示的結構。

在本文中，具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜的晶體稱為I型晶體，其X-射線粉末衍射圖譜的峰參數基本如表1所示。

現有技術中能用于結晶的溶劑種類繁多，而不同種類和比例的溶劑組成的混合溶劑更是無法計數，而結晶實踐基本上還留于經驗，一般無法根據結晶條件預測出結晶出的晶型。而本發明人通過對（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽長期而艱苦的研究，終于發現了能用于結晶（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽的混合溶劑配方。所以，優選本發明第一方面的晶體是（（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽在含水量1-10%（V/V）的乙腈溶液中結晶的。其中，所結晶的晶體為I型晶體。更優選其中，含水量為2-8%（V/V），更加優選為3-7%（V/V），最優選為4-6%（V/V），如5%（V/V）。

另外，本發明人發現，（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽和混合溶劑的比例也會在一定程度上影響結晶出的晶體的質量。所以，本發明第一方面的晶體中進一步優選，（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽與溶液的質量體積比為0.5-2：20-80（g/ml），優選為0.8-1.6：30-70（g/ml），更加優選為1-1.4：35-55（g/ml），最優選為1.1-1.3：40（g/ml），如1.2：40（g/ml）。

在第二方面，本發明提供了制備本發明第一方面的晶體的方法，其特征在于，將（2R，4S）-2-（（（（R）-（6-氨基-9-基）丙烷-基）氧）甲基）-（3-氯苯基）-2氧-1，3，2–二氧磷雜六環琥珀酸鹽溶于含水量1-10%（V/V）的乙腈溶液中，進行結晶。

優選在本發明第二方面的方法中，含水量為2-8%（V/V），更加優選為3-7%（V/V），最優選為4-6%（V/V），如5%（V/V）。