[發(fā)明專(zhuān)利]抑制HIV感染的二價(jià)多肽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310283591.3
• 申請(qǐng)日: 2013-07-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104277113B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉克良;凌彥博;姜喜鳳;薛慧芳;王昆;蔡利鋒
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07K19/00
• 分類(lèi)號(hào): C07K19/00;A61K38/16;A61K38/10;A61P31/18
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 李帆

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗HIV感染的多肽，具體地，本發(fā)明涉及如式Ⅰ或式Ⅱ所示的二價(jià)多肽、其衍生物、其立體異構(gòu)體、或其無(wú)生理毒性的鹽。本發(fā)明還涉及含有式Ⅰ或式Ⅱ所述的二價(jià)多肽、其衍生物、其立體異構(gòu)體、或其無(wú)生理毒性的鹽的藥物組合物，以及式Ⅰ或式Ⅱ所示二價(jià)多肽、其衍生物、其立體異構(gòu)體、或其無(wú)生理毒性的鹽在制備治療或預(yù)防HIV感染所致相關(guān)疾病尤其是獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）的藥物中的用途。

背景技術(shù)

人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus,HIV）是一種感染人類(lèi)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒（Lentivirus），屬反轉(zhuǎn)錄病毒的一種。普遍認(rèn)為，人類(lèi)免疫缺陷病毒的感染導(dǎo)致艾滋?。ˋIDS,Acquired Immune Deficiency Syndrome，獲得性免疫缺乏綜合癥，或譯作“艾滋病”），艾滋病是由后天性細(xì)胞免疫功能出現(xiàn)缺陷而導(dǎo)致嚴(yán)重隨機(jī)感染或繼發(fā)腫瘤并致命的一種疾病。而根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，自1981年首度證實(shí)以來(lái)，AIDS已奪取超過(guò)3,000萬(wàn)人的性命，使它成為史上最具破壞力的流行病之一，截至2011年6月底世界上約有6,400萬(wàn)人感染HIV。HIV病毒分為兩種：HIV-1，HIV-2。HIV-1是其中較為流行的一種。HIV-1病毒對(duì)人體宿主細(xì)胞的感染需要經(jīng)歷病毒膜與靶細(xì)胞膜融合的過(guò)程。而這樣一個(gè)過(guò)程需要由病毒包膜糖蛋白介導(dǎo)(envelope glycoprotein,Env)。Env由兩部分構(gòu)成，識(shí)別與宿主細(xì)胞起結(jié)合作用的表面亞基gp120,和與宿主發(fā)生結(jié)合作用來(lái)介導(dǎo)膜融合的跨膜亞基gp41。Gp41通過(guò)其氨基端融合肽插入到宿主細(xì)胞，促進(jìn)病毒膜與靶細(xì)胞膜的融合過(guò)程。而融合狀態(tài)的完成需要病毒gp41N末端重復(fù)序列(N-HR)與C末端重復(fù)序列(C-HR)折疊形成六螺旋束(6-HB)。作用于HIV-1病毒表面糖蛋白gp41的抑制劑亦被稱(chēng)為融合抑制抑制劑，其中T-20是目前唯一應(yīng)用于臨床的多肽類(lèi)HIV融合抑制劑。這一融合環(huán)節(jié)的多肽或者小分子融合抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合這一過(guò)程中暴露的gp41靶標(biāo)，以抑制病毒自身6-HB的形成，從而達(dá)到抑制病毒入侵人體免疫細(xì)胞的目的。

近年來(lái)，由于HIV疫苗研究進(jìn)展緩慢以及耐藥性問(wèn)題日益明顯，研發(fā)新型抗HIV藥物仍是當(dāng)務(wù)之急。相比單受體-單配體的單價(jià)相互作用，基于高親和力的，以生物多價(jià)相互作用為基礎(chǔ)的多價(jià)抑制劑，正成為一種設(shè)計(jì)受體抑制劑的高效策略。Tolbert等人報(bào)道的以PEG作為連接臂的二價(jià)HIV抑制劑，其細(xì)胞融合IC₅₀值達(dá)到了2.3nm(J.Xiao,B.S.Hamilton,T.J.Tolbert,Bioconjugate Chem.2010,21,1943-1947.)。Hirokazu等人所設(shè)計(jì)的，以C34為起始序列的三價(jià)HIV抑制劑，其細(xì)胞融合IC₅₀值達(dá)到了1.3nm,相對(duì)于起始序列，活性提高了約34倍(W.Nomura,C.Hashimoto,A.Ohya,K.Miyauchi,E.Urano,T.Tanaka,T.Narumi,T.Nakahara,J.a.Komano,N.Yamamoto,H.Tamamura,ChemMedChem2012,7,205-208.)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于尋找以較短序列為起始序列的，具有較高生物活性的二價(jià)抗HIV的物質(zhì)。

發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)式Ⅰ或式Ⅱ所示二價(jià)多肽或其衍生物，其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，具有良好的抑制HIV感染靶細(xì)胞的活性，因此可作為藥物治療或預(yù)防HIV感染，由此完成了本發(fā)明。

本發(fā)明第一方面涉及式Ⅰ或式Ⅱ所示的二價(jià)多肽，其衍生物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：

(C-L₁-Z)₂

式Ⅰ

(Z-L₁-C)₂

式Ⅱ

其中

C為L(zhǎng)型或D型的半胱氨酸；

L₁是連接多肽與半胱氨酸間的連接臂，由1～10個(gè)、例如1～6個(gè)、例如1～4個(gè)天然或非天然的氨基酸組成，或者L₁缺失；L₁能夠保持二價(jià)多肽的空間靈活性，更利于二價(jià)多肽與靶蛋白或靶標(biāo)結(jié)合；

Z為L(zhǎng)型或D型的多肽序列；