[發明專利]兩種乙醛脫氫酶激動劑、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201310283295.3
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN103923077A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 蘇定馮;劉愛軍;劉建國;劉霞;蘇一凌;吳波;呂加國
• 申請（專利權）人: 高爾醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;C07D317/58;A61K31/36;A61P39/02
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 肖愛華

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及兩種乙醛脫氫酶激動劑、其制備方法及其用途。?

背景技術

已有的研究認為，正常成年人群少量、適量飲酒可以加速血液循環，有活血通絡散寒，消除疲勞，促進睡眠等的效果。隨著人們對酒需求的增加，酒精對人體健康的影響開始引起廣泛的重視，過度飲酒可使人產生惡心、嘔吐等不適癥狀，長期過量飲酒則會損害肝、胃、脾等內臟器官，造成肝硬化等疾病。酒精中毒尤其是急性酒精中毒的人數與日俱增，可引起一系列社會問題。世界衛生組織(WHO)指出:酒精中毒是當今世界范圍內的第一公害。在西方國家，許多人酗酒嚴重，其酒精性肝病發病率高，酒精性肝硬化占各種肝硬化病因的54%-84%。國內飲酒者基數巨大，酒精中毒司空見慣，且多不就醫。?

飲酒時酒精主要通過胃(20％)和十二指腸(80％)吸收。當人在短時間內大量飲酒時，5分鐘后血液中就會有乙醇出現；30分鐘時，血液中的乙醇濃度迅速增加；在1～1．5小時，血液中乙醇濃度達峰值；2h后，乙醇濃度開始下降；16h后血液中的乙醇基本代謝完全。進入體內的乙醇90％以上在肝臟代謝。生理條件下酒精在體內經肝臟乙醇脫氫酶(ADH)代謝為乙醛，再經乙醛脫氫酶(ALDH)的作用轉化?為乙酸。短時間內大量攝入乙醇時，會激活微粒體乙醇氧化酶系統(microsomal?ethanol?oxidizing?system，MEOS)參與乙醇的代謝。乙醇經上述兩種代謝途徑氧化均生成乙醛，后者在ALDH的催化下進行氧化。(古今，馬堯遙。中國藥物應用與監測，2010；7(6):371)。?

乙醛脫氫酶(aldehyde?dehydrogenases，ALDH)是一組NAD(P)+依賴性酶，人體內有19種ALDH，常見的有ALDH1-ALDH4四種，ALDH1、ALDH3、ALDH4位于細胞液內，乙醛脫氫酶2(ALDH2)位于線粒體內。根據酶活性高低把ALDH2分為兩類，有活性的ALDH2記做ALDH2＊1，活性很低或沒有活性的ALDH2記做ALDH2＊2，經調查有40％的東亞人攜帶突變型ALDH2＊2的基因。ALDH2＊2的基因為顯性遺傳，即不管無活性的ALDH2＊2攜帶者的基因型是雜合子還是純合子，ALDH2都沒有活性或者活性較低，ALDH2基因的突變可以導致ALDH2活力的嚴重缺失。ALDH2基因位于染色體12q24上,包括13個外顯子和12個內含子，由43437個堿基對組成，可以編碼517個氨基酸。ALDH2＊1基因的第12個外顯子堿基A被G替換而變成ALDH2＊2基因，這種替換導致第504位的谷氨酸殘基突變為賴氨酸(E504K),我們把這種突變稱為E487K突變，這一突變使得ALDH2酶的活性下降甚至完全喪失。根據這一突變，ALDH2基因可被分為ALDH2＊1/＊1(野生型純合子，酶活性正常)，ALDH2＊1/＊2(雜合子基因型，酶活性下降30％-50％)和ALDH2＊2/＊2(變異型純合子，酶活性基本喪失)3種基因型。?

近年來，對ALDH2的研究越來越深入，其在醫學領域的應用價?值越來越受到研究者的密切關注。ALDH2活性的提高在臨床上具有重要的意義：ALDH2活性的增強可以緩解和治療酒精中毒癥狀,對乙醇性肝損傷的程度有減弱作用；ALDH的活性的增強能夠減弱體內的氧化應激反應，減緩動脈粥樣硬化的發展，因此，提高ALDH2的活性有望成為心血管疾病治療的突破點；ALDH2活性的提高可以降低消化道癌，胃癌及直腸癌的發病率；ALDH2活性的增強可以治療由醛類毒性，白內障，口癌，食道癌，上消化道癌，肺癌，遺傳過敏性皮炎，放射性皮炎，局部缺血性應激或者氧化性應激疾病，硝酸甘油耐受性及神經變異性疾病引起的身體機能紊亂。?

發明內容

本發明的目的是提供兩種乙醛脫氫酶激動劑、其制備方法及其用途。?

在本發明的第一方面，發明人在藥物研究的過程中，發現了一種如式I或式Ⅱ所示的化合物，或其藥學上可接受的的有機或無機鹽：?

在本發明的第二方面提供了本發明所述的化合物的制備方法，包?括如下步驟：?

（1）3,4-(亞甲二氧基)苯甲腈在堿金屬還原劑的作用下，還原得到3,4-(亞甲二氧基)芐胺；?

（2）3,4-(亞甲二氧基)芐胺在堿的催化下與2-呋喃甲酰氯或3-氟苯甲酰氯反應得到產物SL-D021和SL-D022。?