[發(fā)明專利]一種阿撲西林的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310282932.5
• 申請(qǐng)日: 2013-07-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103333180A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張艦;徐燕;李榮東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南三清藥業(yè)有限公司;張艦;長(zhǎng)沙市博亞醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司;徐燕;李榮東
• 主分類號(hào): C07D499/68
• 分類號(hào): C07D499/68;C07D499/06
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王彩霞

1.一種制備阿撲西林的方法，包括如下步驟：

1)以D-天門(mén)冬氨酸為起始原料，與甲醇反應(yīng)，單酯化得到化合物2；

2)將化合物2與甲胺水溶液或醇溶液進(jìn)行甲胺化反應(yīng)，得到化合物3；

3)然后將化合物3與乙酰乙酸乙酯在堿性的甲醇溶液中反應(yīng)，保護(hù)氨基，得到化合物4；

4)化合物4在有機(jī)堿存在下與氯甲酸酯類化合物反應(yīng)，得到混酐化合物5；

5)化合物5與羥氨芐青霉素的三乙胺鹽反應(yīng)得到化合物6；

6)化合物6經(jīng)酸性水解脫保護(hù)得到阿撲西林；

其合成路線如下：

其特征在于，

步驟4)中，在有機(jī)堿存在下、溫度為-10～0℃的條件下，化合物4與氯甲酸酯反應(yīng)，得到混酐化合物5，其中，氯甲酸酯與化合物4的物質(zhì)的量比為1：1～1.2：1，有機(jī)堿與化合物4的物質(zhì)的量比為0.005：1～1：1，優(yōu)選有機(jī)堿與化合物4的物質(zhì)的量比為0.025：1～0.1：1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿為吡啶，4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺和/或4-甲基嗎啉。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氯甲酸酯包括氯甲酸異丁酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯和/或氯甲酸芐酯的一種或多種的混合；其優(yōu)選，所述的氯甲酸異丁酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸叔丁酯。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟4）中，化合物4與氯甲酸酯的反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中，化合物2的具體制備方法為：D-天門(mén)冬氨酸與甲醇混合成混懸液，滴加氯化亞砜，氯化亞砜與D-天門(mén)冬氨酸的摩爾比為0.5：1～1：1，在滴加氯化亞砜時(shí)，混懸液的溫度為-5～5℃，滴完后，在溫度為15～35℃的條件下反應(yīng)15～18小時(shí)；反應(yīng)后的溶液減壓濃縮至干，得到濃縮物，再加入乙酸乙酯洗滌濃縮物，過(guò)濾，得到的濾餅經(jīng)干燥后，即得到化合物2。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2）中，甲胺水溶液或醇溶液與化合物2的重量比為3:1～6:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其特征在于，化合物3具體的制備方法為：在溫度為0～10℃時(shí)，在化合物2的水溶液中滴加甲胺水溶液或醇溶液，滴加完畢后，在溫度為20～40℃的條件下反應(yīng)12～16小時(shí)；反應(yīng)后的溶液減壓濃縮至干，得到濃縮物，加入無(wú)水乙醇洗滌濃縮物，過(guò)濾，得到的濾餅經(jīng)干燥后，即得到化合物3。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3）中，氫氧化鉀或氫氧化鈉、乙酰乙酸乙酯及化合物3之間的物質(zhì)的量比為1～1.5：1～1.5：1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟5）的具體的操作方法為：在的反應(yīng)后的溶液中滴加羥氨芐青霉素的三乙胺鹽的乙腈溶液，滴加時(shí)及反應(yīng)時(shí)的溫度均為-35～-10℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小，即得到化合物6的混合溶液。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟6）的具體的操作方法為：在步驟5）得到的反應(yīng)后的溶液中加水至攪拌溶解，水層鹽酸調(diào)pH=1～2，溫度為0～10℃的條件下攪拌2小時(shí)，用氨水調(diào)pH=4～6，滴加乙醇，乙醇的量為溶液體積的4～6倍，析晶，過(guò)濾，干燥，得到阿撲西林。