[發明專利]甲芬那酸的短流程合成及精制方法

無效

• 申請號: 201310282807.4
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN103420863A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 邵琦;王誠;魯海華
• 申請（專利權）人: 江蘇海佳化工有限公司
• 主分類號: C07C229/58
• 分類號: C07C229/58;C07C227/08;C07C227/42
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 栗仲平

技術領域

本發明涉及一種化學品的合成及精制方法，具體涉及一種甲芬那酸的合成制備及精制方法。?

背景技術

甲芬那酸又名撲濕痛等，是一種非甾體抗炎藥，能夠抑制前列腺素的合成，抑制蛋白質分解酶，穩定細胞膜的蛋白質結構，干擾組織代謝過程而發揮作用。常用來緩解短期中度疼痛，如肌肉痛、頭痛、牙痛等，該產品還是合成吖啶抗瘧藥和抗癌藥的前體。?

傳統的甲芬那酸合成是由鄰氯苯甲酸納與2,3-二甲基苯胺在水相中縮合制備，其工藝流程復雜，產品生產率低，生產成本較高。?

發明內容

本發明的目的是提供一種甲芬那酸的合成制備及精制方法，所要解決的技術問題是提高甲芬那酸的制備及精制中，工藝的流程短、生產成本低、資源合理化利用等技術效果。?

本發明所述的甲芬那酸，其結構如下式所示：?

本發明是這樣實現的：一種甲芬那酸的合成制備及精制方法，其特征在于，步驟如下：?

⑴.在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中加入適當比例鄰氯苯甲酸和碳酸鈉（縛酸劑）并攪拌；?

⑵.加入一定量2,3-二甲基苯胺，在一定溫度及適當比例催化劑存在下進行縮合反應，得到甲芬那酸粗品；?

⑶-⑹.甲芬那酸粗品在有機溶劑中脫色結晶精制，即得甲芬那酸成品。?

上述制備甲芬那酸粗品過程中的各成份的摩爾比為，鄰氯苯甲酸∶2,3-二甲基苯胺∶碳酸鈉∶DMF∶催化劑＝1∶1.5～4∶0.4～1.2∶4～7∶0.04～0.18。本申請推薦的比例為，鄰氯苯甲酸∶2,3-二甲基苯胺∶碳酸鈉∶DMF∶催化劑＝1∶2～3∶0.5～1∶5～6∶0.05～0.15。?

上述一定溫度為120-130℃。?

DMF作為反應溶劑，碳酸鈉作為縛酸劑，催化劑為無水硫酸銅。?

上述甲芬那酸精制過程是這樣實現的，?⑶.以DMF為溶劑，放入適量甲芬那酸粗品，加熱攪拌溶解至澄清；⑷.加入適當比例藥用炭，在90±5℃下保溫脫色40分鐘；⑸.冷凍至0℃，保溫析晶；⑹.脫除液相后晶體相即為純度高于99%（摩爾含量）的甲芬那酸。?

上述精制過程中各物質的摩爾比為，甲芬那酸粗品∶藥用炭∶DMF=1∶0.08～0.25∶1.2～3.5。本申請推薦的比例為，甲芬那酸粗品∶藥用炭∶DMF=1∶0.1～0.2∶1.5～3。?

其合成路線如下式所述：?

傳統的甲芬那酸合成方法是由鄰氯苯甲酸鈉與2,3-二甲基苯胺在水相中縮合制備，本發明與之相比，目標產物產率高（傳統工藝收率為75%，使用該工藝做出產品收率為85%。）、工藝步驟簡單、反應條件溫和、提純工藝簡單、產物純度高（傳統工藝滴定含量為98%，新工藝滴定含量均達到99%以上，熔點也能控制在223-225度），適于工業化生產。同時，過程中主要溶劑N,N-二甲基甲酰胺可以回收利用，從而進一步降低了生產成本（傳統工藝使用后DMF直接排出到廢水中，沒有進行回收，造成大量的溶劑浪費和污染，使用新工藝后溶劑回收率達到90%，且溶劑中溶解的產品也可以進行回收再利用，提高了產品收率，進一步降低成本。）。?

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述。?

實施例1，甲芬那酸的合成制備及精制方法：⑴.向縮合釜內加入10kg?N,N-二甲基甲酰胺（DMF），再投入4kg的鄰氯苯甲酸和2kg的碳酸鉀，攪拌10±2分鐘；⑵.再加入7kg的2,3-二甲基苯胺，攪拌均勻后，投入催化劑0.15kg。加熱釜內溫度到120~128℃，在不斷攪拌下反應2h，向釜內滴加3N鹽酸溶液，調節反應液的pH至4.3±0.2。開啟冷凍鹽水降溫，降至內溫5±5℃，攪拌析晶30±2分鐘。?

過濾得到甲芬那酸粗品。（做出產品為甲芬那酸的鈉鹽，所以要加入鹽酸調節ph，析出產品⑶.在反應容器中加入10kg的N,N-二甲基甲酰胺，然后投入5kg甲芬那酸粗品，加熱攪拌溶解澄清。⑷.加入藥用炭0.8kg，在90±5℃下保溫脫色40分鐘。⑸.將料液轉入結晶釜，開啟攪拌和循環水，再使用冷凍鹽水冷卻至釜內溫度0℃，保溫析晶；⑹.精制后得到產品4.9kg。?

實施例2，與實施例1基本相同，但其中各成份的摩爾比為，鄰氯苯甲酸∶2,3-二甲基苯胺∶碳酸鈉∶DMF∶催化劑＝1∶1.5∶0.4∶4∶0.04。步驟⑶-⑹中各組分的摩爾比為：甲芬那酸粗品∶藥用炭∶DMF=1∶0.08∶1.2。?