[發(fā)明專利]一種8-甲氧基-二氫白屈菜紅堿作為制備STAT3信號通路抑制劑藥物的新用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310282439.3
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN103349660A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉嘉煒;談英;葉玉珊;韓正洲;陳蔚文;詹若挺;丘俊鑫;仰鐵錘;馬鵬崗;李武國
• 申請（專利權(quán)）人: 華潤三九醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4741
• 分類號: A61K31/4741;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 張韜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及8‐甲氧基‐二氫白屈菜紅堿在制備STAT3抑制劑藥物中的新用途，具體涉及8‐甲氧基‐二氫白屈菜紅堿在制備分子靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞藥物中的用途。屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

8-甲氧基-二氫白屈菜紅堿（8-methoxy-dihydrochelerythrine）為生物堿類化合物，具有如圖20所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式。?

通過查閱國內(nèi)外的研究論文和專利文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該化合物8-甲氧基-二氫白屈菜紅堿（8-methoxy-dihydrochelerythrine）于2009年從兩面針根部位乙醇提取物中分離鑒定獲得（徐磊等，中草藥，2009，40（4）：538-540）。?

STAT3(signal?transducer?and?activitor?of?transcription3)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子家族重要成員之一，STATs家族包括STAT1，STAT2，STAT3，STAT4STAT5a，STAT5b和STAT6(Bowman,T.,et?al.,2000.Oncogene19,2474-2488.)。STAT3蛋白約有770個(gè)氨基酸組成，按其功能和結(jié)構(gòu)可分為SH2(Src-homology-2domain)結(jié)構(gòu)域，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，超螺旋(coiled-coil)結(jié)構(gòu)域，linker結(jié)構(gòu)域和氨基末端結(jié)構(gòu)域。STAT3信號通路可被IL-6,JAKs和EGFR等多種細(xì)胞因子激活磷酸化，以二聚體活化形式(p-STAT3)轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，作用于核內(nèi)特異的DNA片段，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄（Bromberg,J.and?Darnell,J.E.,2000..Oncogene19,2468-2473.）。在正常細(xì)胞中，STAT3是瞬間激活，并受嚴(yán)密調(diào)控，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長，分化，生存和凋亡過程(Hirano,T.,et?al.,2000.Oncogene19,2548-2556.)，但在癌細(xì)胞中，STAT3是一個(gè)癌基因，高表達(dá)并持續(xù)性激活，促進(jìn)下游靶基因和蛋白如cyclin?D1,Bcl-xl,c-Myc,VEGF，survivin和P53等的過表達(dá)或下調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不可控增殖，腫瘤血管生成，轉(zhuǎn)移?和抗藥性(Bromberg,J.and?Darnell,J.E.,2000.Oncogene19,2468-2473.)。最新研究也證實(shí)STAT3信號通路對于結(jié)腸癌干細(xì)胞(colon?cancer?stem?cells,CCSCs)，乳腺癌干細(xì)胞（breast?cancer?stem?cells,BCSCs），肝癌干細(xì)胞（liver?cancer?stem?cells,LCSCs）和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma?stem?cells,GSC)等腫瘤干細(xì)胞的自我更新和維持存活是必須的，抑制STAT3信號通路可以抑制腫瘤干細(xì)胞增殖，并導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞凋亡(Lin,L.,et?al.,2011.Biochem?Biophys?Res?Commun416,246-251;Sherry,M.M.,et?al.,Stem?Cells27,2383-2392.)。STAT3信號通路是調(diào)控腫瘤的形成發(fā)展，腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子。因此，STAT3信號通路是抑制腫瘤（干）細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤（干）細(xì)胞凋亡的抗癌藥物合適靶標(biāo)(Masciocchi,D.,et?al.,2011.Future?Med?Chem3,567-597.)。特異性靶向腫瘤（干）細(xì)胞STAT3信號通路的小分子藥物將為開發(fā)新型抗癌藥物研究提供新方向和新策略。?

目前尚未檢索到8-甲氧基-二氫白屈菜紅堿（8-methoxy-dihydrochelerythrine）具有抑制STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活和靶向誘導(dǎo)腫瘤（干）細(xì)胞凋亡等藥理活性的報(bào)道，也尚未檢索到本發(fā)明所述的8-甲氧基-二氫白屈菜紅堿（8-methoxy-dihydrochelerythrine）在制備分子靶向抗腫瘤藥物的相關(guān)研究文獻(xiàn)報(bào)道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種8-甲氧基-二氫白屈菜紅堿的新用途，即在制備分子靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞藥物中的用途。?

本發(fā)明所提供的化合物8‐甲氧基‐二氫白屈菜紅堿具有選擇性抑制核轉(zhuǎn)錄因子STAT3(signal?transducer?and?activator?of?transcription?protein3)激活的藥理活性，抑制腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移等抗腫瘤的藥理活性。?