[發(fā)明專利]大環(huán)內(nèi)酯固態(tài)晶型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310280229.0
• 申請日: 2008-07-25
• 公開（公告）號: CN103360447A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設計）人: F·布拉特爾;M·布倫納;G·胡;T·拉赫爾;R·瓦拉斯
• 申請（專利權）人: 英特威國際有限公司;公益財團法人微生物化學研究會
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06;A61K31/706;A61P31/04;A61P11/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

本申請是同名發(fā)明名稱的中國專利申請第200880100551.8號的分案申請，原案國際申請?zhí)枮镻CT/EP2008/059775，國際申請日為2008年7月25日。

技術領域

本發(fā)明涉及20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太樂內(nèi)酯(20,23-dipiperidinyl-5-O-mycaminosyl-tylonolide)的溶劑化和非溶劑化晶型和制備這類晶型的方法、包含(或衍生自)這類晶型的藥物、制備包含(或衍生自)這類晶型的藥物的方法、使用這類晶型的治療方法和包含這類晶型的試劑盒。

背景技術

長期以來已知大環(huán)內(nèi)酯類可有效治療人、家畜類、家禽和其它動物的感染性疾病。早期的大環(huán)內(nèi)酯類包括16-元大環(huán)內(nèi)酯類，例如泰洛星A：

例如，參見美國專利US4,920,103(第5欄，12-38行)。另外，參見美國專利US4,820,695(第7欄，1-32行)和EP0103465B1(第5頁，第3行)。數(shù)年來，已經(jīng)研究了各種泰洛星衍生物，目的在于提高抗菌活性和選擇性。

泰洛星衍生物包括，例如：

泰洛星B(也稱作desmycocin)，

泰洛星C(也稱作大菌素)和

泰洛星D(也稱作瑞洛霉素).

泰洛星衍生物還包括，例如美國專利US6,514,946中討論的化合物，其結構對應式(I)：

其中：

R¹和R³各自是甲基，且R²是氫；R¹和R³各自是氫，且R²是甲基；或R¹，R²和R³各自是氫；且

R⁴和R⁶各自是甲基，且R⁵是氫；R⁴和R⁶各自是氫，且R⁵是甲基；或R⁴，R⁵和R⁶各自是氫。

這類化合物包括，例如20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太樂內(nèi)酯，它具有如下結構：

認為這些化合物且特別是20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太樂內(nèi)酯因安全而有效地治療例如巴斯德菌病、牛呼吸系統(tǒng)疾病和豬呼吸系統(tǒng)疾病而具有藥物代謝動力學和藥效學屬性。涉及這些化合物在治療家畜類和家禽疾病中的應用的討論包括在美國專利US6,514,946中。將該討論引入本專利作為參考。申請人并未發(fā)現(xiàn)描述有20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太樂內(nèi)酯的任意穩(wěn)定的晶型。

鑒于大環(huán)內(nèi)酯類在治療多血癥的病理學癥狀中的重要性，所以對成本有效的、高產(chǎn)率的制備大環(huán)內(nèi)酯類的方法存在持續(xù)需求。還存在對大環(huán)內(nèi)酯晶型的需求，例如，大環(huán)內(nèi)酯晶型表現(xiàn)出有利的物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性、包裝特性、熱力學特性、動力學特性、表面特性、機械特性、過濾特性或化學純度；或可以有利地用于制備表現(xiàn)出這類特性的固態(tài)形式。如下披露的內(nèi)容滿足了這些需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太樂內(nèi)酯的晶型。

簡言之，本發(fā)明部分涉及20,23-二哌啶基-5-O-碳霉糖基-太樂內(nèi)酯的第一種晶型(在本專利中鑒定為“多晶型I”)。多晶型I的特征一般可以在于：例如，具有以下特征中的至少一種(且一般是一種以上)：

a.包含在一個或多個選自約2935、約1633、約1596、約1712、約1683和約781cm^-1的頻率下的吸收譜帶的FT-拉曼光譜；

b.包含至少一個選自5.0(±0.2)和5.6(±0.2)度2θ的峰的粉末X-射線衍射光譜；

c.包含在一個或多個選自約2932、約1711、約1682、約1635、約1599、約1442、約1404、約1182、約1079、約1053、約1008、約985、約842和約783cm^-1的頻率下的吸收譜帶的衰減全反射紅外光譜；

d.約192至約195℃的熔點；或

e.約57J/g的熔融焓。