[發明專利]一種針對小分子親水藥物控釋的包裹方法

有效

• 申請號: 201310278474.8
• 申請日: 2013-07-04
• 公開（公告）號: CN103341169A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 張峰
• 申請（專利權）人: 張峰
• 主分類號: A61K47/26
• 分類號: A61K47/26;A61K47/04;A61K47/08;A61K47/18;A61K47/24;A61K9/52
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術領域：

對小分子的親水性藥物表面實行逐層聚賴氨酸、核酸和硅烷化修飾，在藥物緩釋制劑中的應用屬于新劑型、制劑技術領域。

背景技術：

當今，藥物包裹停留在非納米級水平，對藥物包裹控制在對大型藥物表面的糖衣化等修飾水平，這些修飾方法會致使藥物膠囊物直徑極大，直徑過大會在血管內部形成血栓，被巨噬細胞吞噬，同時大的修飾藥物在降解過程中肝臟首過效應高，造成肝的極大負擔，副作用極大，并且在降解過程中，藥物釋放速度快，藥物藥效作用時間維持較短，不能發揮持久的療效。

發明內容：

發明目的：納米水平對小分子親水藥物包裹可以把藥物膠囊物的粒徑控制在納米級，避免了肝臟首過效應，使藥物分散度提高，藥物的釋放速度下降，達到緩釋效果，延長藥物作用時間。

發明技術方案：首先采用共沉淀的方法使小分子的親水性藥物與CaCO₃納米顆粒共沉淀得到納米顆粒藥物，實驗中采用加入表面活性劑的方法控制CaCO₃的尺度在50-100nm，然后在納米顆粒藥物表面逐層包裹賴氨酸、核酸，再用硅烷修飾，最后溶掉內部的納米顆粒得到被包被的藥物。

本發明采用藥物與納米顆粒共沉淀的目的是借助合成納米顆粒的技術來控制藥物顆粒的粒徑，粒徑控制在納米級避免藥物在血管內部形成血栓而且能免除巨噬細胞的吞噬。包裹賴氨酸和核酸主要借助了電荷的經典吸引，通過正負電荷相互吸引逐層包裹，工藝簡單易于操作，而且兩種聚電解質都是生物可降解的，不會對生物體造成危害。包裹硅烷，主要借助了戊二醛兩端的兩個醛基分別與賴氨酸的氨基和（3-氨丙基）三乙氧基硅烷的氨基結合，生成碳氮雙鍵完成連接。具體過程見圖1。

一種針對小分子親水藥物控釋的包裹方法，運用共沉淀的方法使小分子親水性藥物與CaCO₃納米顆粒共沉淀得到納米顆粒藥物，在納米顆粒藥物表面逐層包裹可生物降解的兩種聚電解質，再用硅烷修飾。

CaCO₃納米顆粒直徑范圍為50-100nm。

CaCO₃納米顆粒用加入可食性表面活性劑的方法控制其直徑。

兩種聚電解質為聚賴氨酸和核酸。

硅烷為（3-氨丙基）三乙氧基硅烷。

戊二醛起連接作用。

有益效果：

1、許多治療關節疼痛的藥物，采用表面修飾包裹，用藥之后可以使藥物在疼痛部位持續釋放達到緩釋的作用，減少不必要平凡用藥的麻煩。

2、粒徑控制在納米水平，能夠避免藥物在血管內部形成血栓而且能免除巨噬細胞的吞噬。

3、聚電解質都是生物可降解的，不會對生物體造成危害。

4、一方面硅烷分子比較小，另一方面硅烷分子之間交聯形成了致密的網狀結構，這樣就在納米顆粒藥物表面形成了包被結構，控制了內部藥物的釋放，延長了藥物的釋放時間，意味著延長了藥物的作用時間。

5、通過硅烷化修飾的膠囊壁可以將孔徑大大減小，從而可以實現小分子親水藥物的緩釋。

附圖說明：

圖1、納米藥物顆粒表面核酸、聚賴氨酸、硅烷化修飾流程圖

圖2、納米藥物顆粒的顯微鏡拍攝圖片

圖3、納米藥物顆粒的表征

圖4、納米藥物顆粒包裹后的激光共聚焦顯微鏡拍攝圖片

圖5、大腸桿菌抑菌圈實驗[（a、b青霉素鈉納米藥物微膠囊）/（c、d青霉素鈉）]

具體實施方式：

1、實驗方法：

（1）采用共沉淀法合成納米藥物顆粒

（2）采用層層自組裝包裹技術逐層包裹核酸、聚賴氨酸

（3）采用戊二醛法進行硅烷化修飾

（4）采用抑菌圈對比實驗驗證青霉素鈉的釋放

2、實驗過程：

（1）共沉淀法合成納米藥物顆粒

①取5mL0.33mol/LCaCl₂溶液（含tween80）于一潔凈燒杯中，加5000單位的青霉素鈉粉末，1040r/min充分攪拌；

②采用10uL的槍間隔3s滴一滴，1040r/min持續攪拌，直到5mL0.33mol/LNaCO₃全部加入為止；

③顯微鏡鏡檢及粒度儀表征。納米藥物顆粒的粒徑為10nm（見圖2、3）。

（2）納米藥物顆粒的核酸、聚賴氨酸包裹