[發明專利]Chukrasone A在抑制肝臟成纖維細胞增殖藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310278128.X
• 申請日: 2013-07-04
• 公開（公告）號: CN103393697A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 丁圣雨
• 申請（專利權）人: 丁圣雨
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P1/16
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

技術領域

本發明涉及化合物經藥理試驗證明可顯著抑制肝纖維化的發生和發展，更具體指化合物Chukrasone?A，它可在制備抗肝纖維化藥物中應用。?

背景技術

肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發展的動態過程，表現為細胞外基質（ECM）大量合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內彌漫沉積。其起始于肝細胞（HC）壞死，隨之是炎癥反應、纖維生成介質釋放，肝星狀細胞（FSC）激活，最終以肝臟結締組織成分的合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預后的重要因素。?

過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長足進展，證實肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的。近年來陸續出現了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學藥、生物制劑、中藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏（劉平.?加強抗肝纖維化作用機制的研究.?中華肝病雜志，2005,8（13）：561）。目前防治肝纖維的關鍵是針對與肝星狀細胞激活相關的環節，主要是：減輕肝損傷；抑制星狀細胞激活，減少細胞外基質產生；調節細胞因子紊亂，促進活化肝星狀細胞凋亡。?

本發明涉及的化合物Chukrasone?A是一個2012年發表（Liu,?H.?B.?et?al.,?2012.?Chukrasones?A?and?B:?Potential?Kv1.2?Potassium?Channel?Blockers?with?New?Skeletons?from?Chukrasia?tabularis.?Organic?Letters?14?(17),?4438–4441.）的新骨架化合物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅涉及鉀離子通道抑制活性（Liu,?H.?B.?et?al.,?2012.?Chukrasones?A?and?B:?Potential?Kv1.2?Potassium?Channel?Blockers?with?New?Skeletons?from?Chukrasia?tabularis.?Organic?Letters?14?(17),?4438–4441.），對于本發明涉及的Chukrasone?A在制備抑制肝臟成纖維細胞增殖藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于肝臟成纖維細胞增殖抑制活性強得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質性特點，同時用于抗肝臟成纖維細胞增殖顯然具有顯著的進步。?

發明內容

化合物Chukrasone?A經藥理試驗證明其能抗肝纖維化。?

本發明Chukrasone?A的結構式如式（Ⅰ）所示：?

式（Ⅰ）?

本發明對Chukrasone?A抑制肝臟成纖維細胞增殖作用進行了藥理試驗。?

成纖維細胞增殖并合成大量細胞外基質（ECM），是肝纖維化發生的重要環節。活化的肝星狀細胞（HSC）具有成纖維細胞特征，NIH/3T3細胞是研究藥物抗肝纖維化活性常用的細胞模型。本研究以NIH/3T3成纖維細胞為靶細胞，觀察發明藥物對其增殖的影響。用MTT法檢測的抑制細胞增殖的試驗結果表明，本發明藥物對NIH/3T3的細胞增殖有顯著的抑制活性。?

根據藥理試驗結果證明Chukrasone?A具有抗肝纖維化作用。?

本發明涉及的Chukrasone?A在制備抑制肝臟成纖維細胞增殖藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于肝臟成纖維細胞增殖抑制活性強得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質性特點，同時用于抗肝臟成纖維細胞增殖顯然具有顯著的進步。?

具體實施方式

本發明所涉及化合物Chukrasone?A的制備方法參見文獻（Liu,?H.?B.?et?al.,?2012.?Chukrasones?A?and?B:?Potential?Kv1.2?Potassium?Channel?Blockers?with?New?Skeletons?from?Chukrasia?tabularis.?Organic?Letters?14?(17),?4438–4441.）。?

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例?的任何限制，而是由權利要求加以限定。?

實施例1：本發明所涉及化合物Chukrasone?A片劑的制備：?