[發(fā)明專利]奧美沙坦酯中間體的制備方法以及奧美沙坦酯的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310278106.3
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103319461A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張毅;徐少軍;章波;徐賢光
• 申請（專利權(quán)）人: 臨海天宇藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;C07D405/14
• 代理公司: 國浩律師(上海)事務所 31278
• 代理人: 方詩龍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，特別涉及兩個奧美沙坦酯的中間體的制備方法，以及包含這兩個中間體制備方法的奧美沙坦酯合成方法。

背景技術(shù)

奧美沙坦酯，其英文名稱為Olmesartan?Medoxomil，其化學命名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，其化學結(jié)構(gòu)式如下：

它是日本三共制藥研制開發(fā)的用于治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（2002年獲FDA批準在美國上市，商品名：Benicar），它可用于單獨或與其他降壓藥物組合。由于其半衰期較長，可以一天服用一次，同時與其他的沙坦藥物比較該藥的劑量小、起效快，因此長期使用副作用風險較低。

目前，已公開的關(guān)于奧美沙坦酯的合成工藝中，基本是用三苯甲基來保護四氮唑。在用三苯甲基保護四氮唑的工藝在最后一步的解保護過程都是在酸催化下加熱解保護得到奧美沙坦酯和雜質(zhì)三苯基甲醇和一些其它雜質(zhì)如MTT-Eliminate等。清除這些雜質(zhì)的工藝過程較為復雜。

為了克服上述的三苯甲基作為保護基的工藝的缺點，現(xiàn)有技術(shù)中進行了改進，采用2-（三甲基硅）乙氧甲基作為四氮唑保護基來合成奧美沙坦酯。然而2-（三甲基硅）乙氧甲基的價格較貴，目前的工業(yè)合成中，較少使用這一方法。

因此，目前需要一種新的工藝簡單且經(jīng)濟的奧美沙坦酯合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了具有如式（1）結(jié)構(gòu)式的奧美沙坦酯的中間體的制備方法，

所述式（1）化合物的制備方法包括采用下述的式（2）化合物與式（3）化合物發(fā)生縮合反應生成式（4）化合物的步驟，所述縮合反應的反應式如下：

所述縮合反應是在第一有機溶劑、堿金屬碳酸鹽和季銨鹽存在的環(huán)境中進行；所述第一有機溶劑是酮類溶劑、腈類溶劑或取代酰胺類溶劑中的任意一種；所述季銨鹽選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、芐基三乙基氯化銨中的任意一種；

所述式（4）化合物在第二有機溶劑和苛性堿存在的環(huán)境下進行水解反應獲得所述式（1）化合物；所述第二有機溶劑為醇類溶劑。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述縮合反應中，所述式（2）化合物和式（3）化合物的摩爾比為（0.5-2.0）:1。優(yōu)選的，式（2）化合物和式（3）化合物的摩爾比為（0.95-1.05）:1。

在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，所述縮合反應中，堿金屬碳酸鹽：季銨鹽：式（3）化合物（摩爾比）=（1.0-5.0）：（0-0.5）：1。優(yōu)選的，三者的摩爾比值為（2.0-4.0）：（0.01-0.1）：1。

在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，所述水解反應中，苛性堿與式（4）化合物的摩爾比為（1.0-10.0）:1。優(yōu)選的，兩者的摩爾比為（2.0-5.0）:1。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述縮合反應中，所述第一有機溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任意一種。更優(yōu)選的，第一有機溶劑為丙酮或乙腈。

在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，所述水解反應中，所述第二有機溶劑選自甲醇、乙醇中的任意一種。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述縮合反應中，所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。

在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，所述縮合反應中，反應物的濃度為5-30%wt。優(yōu)選的，反應物濃度為10-20%wt。

在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，所述縮合反應的溫度為20-100攝氏度，優(yōu)選50-80攝氏度。

在本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述水解反應中，所述的苛性堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任意一種。優(yōu)選的，所述的苛性堿為氫氧化鈉。

在本發(fā)明的另一個具體實施方式中，所述水解反應中，反應物的濃度為5-30%wt。優(yōu)選的，反應物濃度為10-20%wt。

在本發(fā)明的一個實施例中，所述式（2）化合物的合成路線如下：

該合成路線以上述的2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯（式（2-0）化合物）為起始原料，依次經(jīng)疊氮化反應獲得式（2-1）化合物、加成反應獲得式（2-2）化合物和溴代反應制備獲得式（2）化合物。

在本發(fā)明的一個實施例中，式（2-0）化合物與疊氮化鈉在取代酰胺類溶劑中發(fā)生疊氮化反應生成式（2-1）化合物。