[發明專利]一種用環氧季銨鹽對膠原進行改性的方法

有效

• 申請號: 201310277222.3
• 申請日: 2013-07-04
• 公開（公告）號: CN103505759A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 但年華;但衛華;肖世維;陳嬌;陳一寧
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L15/32
• 分類號: A61L15/32;A61L15/20
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技術領域

本發明涉及一種用環氧季銨鹽對膠原進行改性的方法。屬于醫用生物材料領域。?

背景技術

膠原是組成結締組織的主要結構蛋白，在哺乳動物中約占總蛋白質的1/?3，廣泛存在于動物皮膚、骨、軟骨、肌腱、韌帶和血管壁等之中，以三維網絡的膠原纖維形式存在。膠原具有低的免疫原性、低刺激性、低細胞毒性、良好的生物相容性、良好的促進細胞生長的性能以及生物可降解性等諸多優點，在生物醫學領域的應用日益廣泛。?

由于膠原本身不具備抗菌/抑菌的性能。當膠原用作生物敷料等時，由于傷口是溫暖而且潮濕的環境，細菌在傷口上繁殖增快，特別是一些清創不徹底或難以徹底的傷口，細菌有可能會增加，加重病情，同時也容易在病區內交叉感染。?

抗生素曾經在一段時間內，使用比較普遍。但細菌對抗生素容易產生抵抗力，產生抗藥性，使抗生素作用效果越來越不明顯。目前使用最為普遍的是含銀抗菌敷料。銀作為燒傷創面外用藥已有幾十年歷史，包括硝酸銀、磺胺嘧啶銀和納米銀。在使用硝酸銀時，由于銀很快離子化，與人體中的半胱氨酸反應形成硫化銀沉淀。而使用磺胺嘧啶銀時，10%的銀可以被人體吸收，高度血管化傷口的吸收會更高。在應用過程中，以離子形式存在的銀離子被體內吸收的量會隨用藥面積增加而增加，會導致累積毒性。此外，在傷口上使用含銀醫用敷料，隨著銀離子從敷料上進入傷口，在光照下形成黑色的硫化銀沉淀，這種銀質沉著影響了病人的美觀。隨著納米技術的興起，納米銀粒子被應用于敷料。黃桂娟等（黃桂娟，景紅霞，夏棟林，等.納米銀豬脫細胞真皮敷料的細胞毒性評估.?中國組織工程研究與臨床康復.2010，14(25):4607-4610）對納米銀豬脫細胞真皮敷料的細胞毒性實驗證明，其細胞毒性為I級。陳炯等（陳炯，?韓春茂，林小瑋，等.納米銀敷料在修復Ⅱ度燒傷創面的應用研究.?中華外科雜志.2006,44(1):50-52）將納米銀敷料用于小面積II度燒傷創面，銀代謝在安全范圍，但有部分患者出現肝功能異常的現象。熊玲等（熊玲，蔣學華，陳亮，等.不同粒徑銀粒子的體外細胞毒性比較.?中國生物醫學工程學報.2007，26（4）：600-604）發現，粒徑不同銀粒子的體外細胞毒性有較大差異，同等劑量下，納米銀粒子比粒徑較大的微米級銀粒子的體外細胞毒性更大。納米銀敷料用于創面時能迅速入血，通過血液循環分布于肝、腎、脾等臟器；移除敷料后，迅速下降至正常。由于納米銀顆粒尺寸小，只比Ag⁺大一兩個數量級，從理論上講，完全有可能直接越過某些血-組織屏障而進入特定器官（如腦、睪丸等）。納米銀粒子可能的潛在威脅正在被人們重視。?

季銨鹽化合物能吸附帶負電荷的細菌，具有良好的殺菌作用，在國際上廣泛使用。季銨鹽若以游離態存在，毒性相對較大，刺激性也強，易洗脫，且易在人體表面逐漸富集，長期使用易產生病變。有機硅季銨鹽抗菌劑對金色葡萄球菌、大腸桿菌和白色珠球菌24h后的抑菌率分別達到98.12%、96.86、95.14%，能有效抑制革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、酵母菌和真菌，顯示廣譜抗菌效果和較高抗菌率性能。對人體和皮膚無刺激和致癌作用，亞急性毒性、致突變性、促畸形性、粘膜刺激性試驗，都充分認定其安全性和耐久性。盡管季銨鹽具有良好的抗菌性能，被廣泛應用到紡織、塑料等行業，但將其用于膠原改性的研究資料比較少。?

含銀抗菌劑之所以可能存在潛在的生物相容性安全危機，完全是由于含銀抗菌材料只是以物理吸附或較弱的化學作用與材料復合，在與潮濕的傷口接觸后，導致銀離子或粒子容易從材料上脫落，通過體液循環遍布全身。而避免這種現象的根本辦法，就是將抗菌物質牢固地綁定到材料上。也就是將抗菌物質接枝到膠原上，通過化學鍵的作用，使兩者相互聯合形成一個不可分割的整體，從而得到一種新型的具有抗菌功能的新材料。?

環氧季銨鹽具有較高的化學活潑性，環氧基中電荷的極化和環氧環張力的存在，使得環氧基具有極高的反應活性，易與膠原中的胺基、酚羥基、羧基、巰基等發生反應。從而使季銨鹽接枝到膠原上，制備出含有季銨基的膠原材料。當膠原中引入季銨鹽成分后，不僅具有良好的抗菌性能，而且季銨鹽還能賦予材料良好的濕潤性能，從而有利于防止傷口感染，促進傷口愈合。在創傷修復等醫用領域，季銨鹽改性后的膠原將發揮更加重要的作用。?

發明內容

本發明是針對膠原在抗菌/抑菌方面的不足而設計的，它克服了沒有反應活性的抗菌劑不能與膠原形成穩定結合，抗菌劑容易產生遷移的缺點。通過環氧基與膠原活性基團的反應，將季銨鹽引入到膠原中。從而賦予膠原一定的抗菌/抑菌性能，并進一步改善其親水性能。?

本發明的目的是由以下技術措施來實現的：?