[發明專利]阿齊沙坦的多晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201310275745.4
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103319473A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 徐云根;周海平;劉偉;何廣衛
• 申請（專利權）人: 合肥醫工醫藥有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及阿齊沙坦的兩種晶型及其制備方法。

背景技術

阿齊沙坦，化學名為2-乙氧基-1-[[2'-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，結構式（I）如下：

該藥物是由日本武田公司開發的一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，于2012年1月獲準在日本上市，用于治療高血壓。此外，作為其前體藥物的阿齊沙坦酯（Azilsartan?medoxomil、TAK-491），也已于2011年2月25日獲得了美國FDA批準。阿齊沙坦酯是由口服后在胃腸道水解成阿齊沙坦而發揮藥效的，湯森路透社預測在2014年時阿齊沙坦酯可達到年銷售七億三百三十萬美元。這些都表明該藥在治療高血壓方面有獨特的優勢。

中國專利CN92105152C公開了阿齊沙坦某一溶劑化物及制備方法：用乙酸乙酯重結晶，得到含0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水的溶劑化物，熔點為156～157℃。此外，文獻（J.Med.Chem.1996,39,5228-5235.）報道了阿齊沙坦的熔點為212～214℃，但未進行晶型研究；WO2012107814A1公開了阿齊沙坦的制備方法，但也沒有闡明是結晶型或溶劑化物。中國專利CN102827153A公開了用無水乙醇進行重結晶的方法得到的晶型（以下稱為晶型A），PXRD的特征峰以2θ(±0.2°)表示為9.01°、12.60°、18.21°；優選為9.01°、12.60°、18.21°、19.21°、21.37°、24.42°、25.25°、26.58°。中國專利CN102766139A也公開了多種重結晶方法來制備阿齊沙坦的晶型，但比較PXRD圖譜和其他數據，得到的也是晶型A。

綜上所述，目前文獻報道的阿齊沙坦晶型種類不多，但該藥物降壓效果顯著，市場前景廣大，因此進一步對其晶型進行研究是非常必要的。

發明內容

本發明公開了阿齊沙坦的兩種晶型，簡稱晶型B和晶型C。

阿齊沙坦晶型B在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在7.46°，8.43°，9.38°，10.96°，18.90°，21.06°，21.98°，22.71°，23.11°，24.89°附近具有特征峰。一般2θ可以有±0.2°偏差。其X射線粉末衍射圖圖譜如圖1所示。

阿齊沙坦晶型B的差示掃描量熱分析圖顯示在163.8℃附近出現一個吸熱峰，并在185～195℃出現一個放熱峰。如圖2所示。

本發明公開了阿齊沙坦晶型B的制備方法，包括：將阿齊沙坦用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和丙酮的混合溶劑重結晶，真空干燥即得，其中，混合溶劑中DMF和丙酮的體積比為1:5～1:10。

本發明所述的阿齊沙坦晶型C，其在X射線粉末衍射圖中，角度以2θ表示，在9.52°，11.64°，13.51°，20.85°，21.83°，22.40°，23.44°，25.17°，26.17°，29.06°附近具有特征峰。其X射線粉末衍射圖圖譜如圖3所示。

阿齊沙坦晶型C，其差示掃描量熱分析圖顯示在122.3℃附近出現一個吸熱峰。見圖4。

本發明公開了阿齊沙坦晶型C的制備方法，包括：將阿齊沙坦用DMF和異丙醇的混合溶劑重結晶，真空干燥即得，其中，DMF和異丙醇的體積比為1:3～1:10。

穩定性試驗表明，本發明的阿齊沙坦晶型B和晶型C比晶型A更穩定，有利于長期保存。并且晶型B和晶型C的流動性也更好。本發明公開的晶型B和晶型C的制備方法操作簡單，溶劑用量少且無毒，生產成本低，在工業化方面具有明顯優勢。

附圖說明

圖1是阿齊沙坦晶型B的X射線粉末衍射圖。

圖2是阿齊沙坦晶型B的DSC分析圖。

圖3是阿齊沙坦晶型C的X射線粉末衍射圖。

圖4是阿齊沙坦晶型C的DSC分析圖。

具體實施方式

實施例1

阿齊沙坦晶型B的制備：

將阿齊沙坦3g加入50ml茄形瓶中，加入3ml?DMF和18ml丙酮，電磁攪拌，加熱至65℃全部溶解，停止加熱和攪拌，約30分鐘冷卻至室溫，在室溫下放置2小時，再在0～5℃放置5小時。抽濾，濾餅用少量丙酮洗滌，35℃真空干燥12小時，得到白色晶體2.3g。

X射線粉末衍射圖見圖1，DSC分析圖見圖2。

實施例2

阿齊沙坦晶型C的制備：