[發明專利]一種二氯醋酸二異丙胺化合物及其復方藥物組合物注射劑

有效

• 申請號: 201310274191.6
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103304424A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 李美林;馬虹
• 申請（專利權）人: 湖北美林藥業有限公司
• 主分類號: C07C211/06
• 分類號: C07C211/06;C07C209/68;C07C53/16;C07C51/41;A61K31/205;A61K9/19;A61K9/08;A61P1/16;A61K31/191
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種二氯醋酸二異丙胺化合物及其復方藥物組合物注射劑。

背景技術

二氯醋酸二異丙胺，其化學結構上具有4個甲基，可提供機體合成膽堿所需要的甲基。膽堿在體內參與脂肪代謝，膽堿是磷脂的組成部分，卵磷脂能與脂肪、膽固醇及蛋白質一起構成脂蛋白而易溶于血漿，肝內脂肪以脂蛋白的形成運到肝外以減少肝內沉積的脂肪。長期的臨床使用證實二氯醋酸二異丙胺具有改善肝臟機能、促進受傷肝細胞的再生，提高組織細胞呼吸及氧呼吸率的功能，減低肝內脂肪的聚積。用于急、慢性肝炎、脂肪肝、早期肝硬化、黃疽及一般肝臟機能障礙。

鑒于二氯醋酸二異丙胺在肝病治療上的顯著作用，得到一種穩定性更高的二氯醋酸二異丙胺化合物對于在二氯醋酸二異丙胺的臨床使用具有重要的意義。

為此，本發明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的二氯醋酸二異丙胺化合物，該化合物具有極高的質量穩定性。二氯醋酸二異丙胺在臨床上的使用一般為和葡萄糖酸鈉組成復方注射劑，為此，本發明還提供有效成分為本發明所述的二氯醋酸二異丙胺化合物和葡萄糖酸鈉的復方藥物組合物注射劑及其制備方法，按照本發明的內容可以制備成注射劑，保持極高的穩定性，明顯優于市售品種，大大提高了二氯醋酸二異丙胺使用的安全性、有效性。

發明內容

本發明提供一種穩定的二氯醋酸二異丙胺化合物及其復方藥物組合物注射劑。

本發明提供的二氯醋酸二異丙胺化合物結構式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的二氯醋酸二異丙胺化合物為晶體，采用X-?射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為12.7°、13.8°、16.3°、16.9°、18.8°、24.4°、26.0°、29.2°、30.8°、32.2°、32.9°顯示。

所述的二氯醋酸二異丙胺化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。

所述的二氯醋酸二異丙胺化合物的熔點為123～126℃。

本發明所述的二氯醋酸二異丙胺化合物制備方法包括如下步驟：

1、???25～32℃，100～150轉/分的攪拌速度下將二氯醋酸二異丙胺原料按重量比1:6～1:8溶于體積比9:1位乙醇和水的混合溶液中。

2、??保持25～32℃，加入重量為二氯醋酸二異丙胺重量0.8%的活性炭，100～150轉/分攪拌25分鐘，過濾除炭，將濾液經0.22μm濾膜過濾；?

3、??20～25℃，在50～75轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以35ml～45ml/min速度往步驟2的產物中緩慢勻速滴加重量為為步驟1中乙醇和水混合物8～10倍的石油醚；同時以0.6～0.8℃/min速度降溫至9～11℃,停止攪拌，以0.2～0.3℃/min速度降溫至2～4℃靜置養晶8小時，過濾。

4、??將步驟3中過濾得到的濾餅用2倍重量的石油醚洗滌2次，45℃～50℃干燥8小時，即得到所述的二氯醋酸二異丙胺化合物。

本發明所述二氯醋酸二異丙胺化合物制備過程中的二氯醋酸二異丙胺原料為市售品，山東北大高科華泰制藥有限公司。

需要說明的是，在一種晶型的形成受很多因素的影響，反應溫度、時間、攪拌轉速、反應物濃度、結晶條件控制等任何一個因素即使發生很小的變化就可能產生預想不到的變化，本發明人在研究過程中經歷很多失敗，但最終花費了大量精力來研究控制細節，終于得到本發明所述的二氯醋酸二異丙胺化合物，以上本發明所述的化合物制備過程中的每一個控制要點對結果至關重要。

本發明第二目的在于提供有效成分為本發明所述的二氯醋酸二異丙胺化合物和葡萄糖酸鈉的復方藥物組合物注射劑，所述的組合物注射劑為注射液水針和凍干粉針。基于本發明制備的二氯醋酸二異丙胺的特點，可以用現有公開技術將本發明制備的二氯醋酸二異丙胺制成多種制劑，但為了得到穩定性更高質量更好的二氯醋酸二異丙胺制劑，本發明優選以下技術方案：

所述的凍干粉針含有藥學可以接受的賦形劑載體，賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一種或幾種，優選甘露醇，配制溶劑是注射用水。

所述的凍干粉針劑優選每支含二氯醋酸二異丙胺40mg、葡萄糖酸鈉38mg和甘露醇120mg或二氯醋酸二異丙胺80?mg、葡萄糖酸鈉76mg和甘露醇80?mg。

所述的凍干粉針劑的制備方法包括如下步驟：