[發明專利]腦苷類化合物在制備鎮痛藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310272349.6
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103417555A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 陳玲;戚建華;繆冶煉;周麗彬;葉英;陳蕾;沙莎
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學;浙江大學;繆冶煉
• 主分類號: A61K31/7032
• 分類號: A61K31/7032;A61P25/04;A61P29/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，涉及腦苷類化合物在制備鎮痛藥物中的應用。?

背景技術

疼痛(pain)是一種復雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。疼痛經常困擾著人們的健康和生活質量，長期的劇烈疼痛（如癌性疼痛、頑固性疼痛等）是一種難以忍受的折磨。1970年，發現內源性腦啡肽、外源性嗎啡具有強大的鎮痛作用，此后5-羥色胺等神經遞質及其相應的受體也被報道參與控制內源性疼痛系統。除非麻醉性鎮痛藥（如阿司匹林）和麻醉性鎮痛藥（如嗎啡）等用于止痛外，一些非固醇類抗炎藥也已開始應用。但是，迄今仍然缺乏療效顯著和可靠、副作用少、長期使用無依賴（成癮）性的鎮痛藥物。?

神經病理性疼痛是由中樞或外周神經系統的病理損傷造成的痛覺過敏。神經病理性疼痛又可分為自發性或誘發性疼痛。自發性疼痛常表現為持續的燒灼感，也可為間斷的刺痛、撕裂樣痛、觸電樣疼痛。糖尿病、病毒感染、神經創傷以及自身免疫性疾病等都是引起神經病理性疼痛的病因。炎癥性疼痛是由外周的創傷、灼燒、低溫、免疫系統疾病、感染等因素造成的神經炎癥反應所致。誘發性疼痛由機械、溫度或化學刺激所引發，常表現為痛覺過敏。外周或中樞敏化被認為是神經病理性疼痛的重要機制。外周敏化是指初級傷害感受性神經元尤其是其外周末梢發生的超敏感化。外周神經敏化時誘導初級神經元可塑性變化，釋放多種細胞因子和神經遞質，導致神經元功能穩態失衡，引起疼痛的發生。傷害性感受器的辣椒素受體TRPV亞型1（transient?receptor?potential?vanilloid?1，TRPV1），是非選擇性陽離子通道型受體。TRPV1主要表達在傷害性感覺神經元，如背根神經節、三叉神經節和脊髓背角。TRPV1由838個氨基酸組成，6個跨膜區，可被辣椒素、H^?+(pH<6.0)、機械、熱刺激(>43℃)、重金屬等激活。TRPV1參與炎性痛、內臟痛、熱痛覺過敏和癌性疼痛的發生。在完全弗氏佐劑（CFA）致炎的動物模型，TRPVl受體表達量升高。?

腦苷類化合物（cerebrosides）是存在于動物、植物、真菌和海洋生物的一類含量很低而活性很強的內源性物質。它與神經節糖苷（gangliosides）、鞘磷脂（sphingomyelins）共同組成為鞘脂類化合物（sphingolipids）。腦苷和神經節苷脂屬于糖脂，鞘磷脂屬于磷脂。它們都是由一個極性頭（D-半乳糖、葡萄糖、多糖和磷酰膽堿）和兩條非極性尾（鞘氨醇和脂肪酰長鏈）組成。腦苷脂屬于糖基鞘脂類，是單糖或低聚糖與神經酰胺末端羥基結合所形成的苷，是細胞膜的結構成分。?

發明內容

本發明的目的是提供一種腦苷脂類化合物在制備鎮痛藥物中的應用，所述腦苷脂類化合物具有以下通式：?

其中：R₁是-Glu或者-Gal，R₂是-OH或者H，R₃是碳原子數從7至21的飽和或不飽和，直鏈或支鏈的烷基、烯基，特別是C₁₃?，R₄?是-OH或者H，R₅是碳原子數從2至28的飽和或不飽和，直鏈或支鏈的烷基、烯基，特別是C₁₄-C₁₆，虛線代表有或無雙鍵。

腦苷脂A的結構：?

腦苷脂B的結構：

腦苷脂-Ⅰ的結構：

腦苷脂-Ⅱ的結構：

腦苷脂-Ⅲ的結構：

腦苷脂-Ⅳ的結構：

腦苷脂-Ⅴ的結構：

腦苷脂-Ⅵ的結構：

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本發明提供的鎮痛藥物的制劑形式為內用劑型或外用劑型，包括注射劑，口服制劑，外用制劑。?