[發(fā)明專利]一種含有替莫唑胺、其藥學(xué)上可接受的鹽或其他衍生物的藥物制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310271172.8
• 申請日: 2013-07-01
• 公開（公告）號: CN104274412A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 隋鵬;宋佳
• 申請（專利權(quán)）人: 北京恒瑞康達(dá)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4188;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/20;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及的是一種替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其他衍生物的藥物制劑及制備工藝，特別是含有替莫唑胺的凍干制劑，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

替莫唑胺是由M..F.G?Stevens、E.S?Newlands等研制，1992年轉(zhuǎn)讓給先靈-葆雅（Schering-Plough）公司生產(chǎn)的一類抗腫瘤藥物。臨床上主要用于腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的治療。1997年10月在歐盟CPMP一致推薦下得到批準(zhǔn)，并于1998年在歐洲上市。1999年8月11日通過FDA批準(zhǔn)在美國上市。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通過FDA批準(zhǔn)在美國上市。

替莫唑胺(Temozolomide)?化學(xué)名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]?并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

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替莫唑胺在水中微溶，在甲醇中極微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中幾乎不溶，在DMSO中溶解度為＞20mg/ml。

國內(nèi)關(guān)于替莫唑胺凍干制劑的相關(guān)專利主要有以下幾個(gè)方面：

1、中國專利CN200510014962.3?中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，制備方法是通過調(diào)節(jié)pH?和加熱超聲使替莫唑胺溶解，整個(gè)溶解配制過程時(shí)間長，不利于替莫唑胺的穩(wěn)定，不符合放大生產(chǎn)的要求。

2、中國專利CN03804363?中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑含有替莫唑胺，以及至少一種足以溶解替莫唑胺的增溶劑，所述增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰胺酸、L-絲氨酸、L-谷氨酰胺或它們的混合物。另外，處方中還有加入了賦形劑，縮述的賦形劑為聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇和它們的混合物。該凍干制劑方法雖然縮短了替莫唑胺的溶解時(shí)間，一定程度上減少了主藥的降解，增加了替莫唑胺溶液的穩(wěn)定性；但該處方中用到的賦形劑在注射劑中使用存在一定的安全性。增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3、中國專利CN?101869551?B中公開了一種注射用替莫唑胺的凍干粉針劑，其特點(diǎn)主要在于，處方中增溶劑選自L-丙氨酸、L-丙氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-亮氨酸鹽酸鹽、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸鹽酸鹽；同樣的，該處方中也加入了聚山梨酯80來增加主藥的溶解?，同樣的也會帶來一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有的技術(shù)的不足，提供一種替莫唑胺的藥物制劑。

本發(fā)明的替莫唑胺凍干制劑，其處方為：?????

原輔料百分含量（w/v）替莫唑胺0.05-1甘露醇1-15助溶劑?0.1-1檸檬酸鈉0.1-2鹽酸適量注射用水加水補(bǔ)足余量

其中，助溶劑選自異亮氨酸及異亮氨酸鹽酸鹽、賴氨酸及賴氨酸鹽酸鹽、精氨酸及精氨酸鹽酸鹽、纈氨酸及纈氨酸甲酯鹽酸鹽、苯丙氨酸及苯丙氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽、色氨酸及色氨酸甲酯鹽酸鹽、蛋氨酸及蛋氨酸甲酯/乙酯鹽酸鹽、酪氨酸及酪氨酸鹽酸鹽中的一種或多種。

助溶劑的作用是增加替莫唑胺的溶解速度，有利于藥物穩(wěn)定。

本發(fā)明中的助溶劑不僅限于其鹽酸鹽，其他鹽亦在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。