[發(fā)明專利]路易斯酸介導(dǎo)的環(huán)狀酯的合成

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310268311.1
• 申請(qǐng)日: 2005-06-03
• 公開（公告）號(hào): CN103374041B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·馬丁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 癥變治療公司
• 主分類號(hào): C07F9/6574
• 分類號(hào): C07F9/6574
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 胡晨曦,黃革生

本申請(qǐng)為2005年6月3日提交的、發(fā)明名稱為“路易斯酸介導(dǎo)的環(huán)狀酯的合成”的PCT申請(qǐng)PCT/US2005/019440的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為2006年12月7日，申請(qǐng)?zhí)枮?00580018611.8。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)涉及并要求在2004年6月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/578,467的利益，將該申請(qǐng)全文引入作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及由1,3-二醇合成環(huán)狀膦酸二酯的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種改良的方法，其中在1-芳基丙烷-1,3-二醇與活化的膦酸的偶聯(lián)過程中非對(duì)映選擇性(diastereoselectivity)得到提高。

背景技術(shù)

提供以下的發(fā)明背景描述是為了幫助理解本發(fā)明，但并非承認(rèn)其是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)或者是在描述本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。將所有出版物全文引入作為參考。

含有膦酸的化合物和它們的鹽在生理pH下是高度帶電的，所以經(jīng)常呈現(xiàn)出差的口服生物利用度、差的細(xì)胞穿透性和有限的組織分布(例如CNS)。此外，這些酸還通常與妨礙它們用作藥物的多種其它性質(zhì)有關(guān)，這些性質(zhì)包括由于快的腎清除率導(dǎo)致的短的血漿半衰期以及毒性(如腎、胃腸毒性等)(例如Bijsterosch等人,Antimicrob.Agents Chemother.42(5):1146-50(1998))。

可使用膦酸酯前體藥物來改善含有膦酸部分的藥物的口服生物利用度、細(xì)胞穿透性和組織分布。

最常用的前體藥物類別是酰氧基烷基酯，其最早于1983年由Farquhar等人,J.Pharm.Sci.72:324(1983)應(yīng)用于磷酸酯和膦酸酯化合物。已經(jīng)證明這一策略在將磷酸酯和膦酸酯遞送入細(xì)胞方面以及在磷酸酯、膦酸酯和次膦酸的口服吸收方面是成功的。例如，抗病毒膦酸酯9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)的雙(新戊酰氧基甲基)前體藥物已經(jīng)進(jìn)行了用于治療CMV感染的臨床研究，角鯊烯合成酶抑制劑BMS188494的雙(新戊酰氧基甲基)前體藥物已經(jīng)進(jìn)行了用于治療高膽固醇血癥和相關(guān)心血管疾病的評(píng)價(jià)。已上市的抗高血壓藥福辛普利是一種次膦酸類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，為了進(jìn)行口服吸收其需要使用異丁酰氧基乙基基團(tuán)。酰氧基烷基酯策略的相近變體是使用烷氧基羰基氧基烷基基團(tuán)作為前體藥物。據(jù)報(bào)道，這些前體藥物可提高口服生物利用度。

適宜的膦酸酯前體藥物的其它實(shí)例包括Krise等人(Adv.Drug Del.Rev.19:287(1996))以及Biller和Magnin(美國(guó)專利No.5,157,027)所例舉的前體酯類。

還已經(jīng)證明環(huán)狀膦酸酯可降低血清脂類，并可治療動(dòng)脈粥樣硬化(美國(guó)專利No.5,962,440)。Prisbe等人(J.Med.Chem.29:671(1986))和Ozoe等人(Bioorg.Med.Chem.6:73(1998))例舉了膦酸酯的其它實(shí)例。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及路易斯酸催化的由1,3-二醇和活化的膦酸合成環(huán)狀膦酸二酯的方法。在一個(gè)方面，描述了能非對(duì)映選擇性制備這些產(chǎn)物的方法。在另一方面，也可使用這些方法制備手性的被取代的環(huán)狀膦酸(或膦酸酯)二酯。

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在存在路易斯酸的條件下通過將手性1,3-二醇與活化的膦酸進(jìn)行反應(yīng)制備環(huán)狀膦酸二酯的方法。在另一方面，將路易斯酸加入手性1,3-二醇中并將二醇-路易斯酸復(fù)合物加入活化的膦酸中。

在另一方面，所形成的順式-與反式-非對(duì)映體的比例大于或等于3:1。

還提供了其中路易斯酸含有選自鈦、錫、鋁、鋅、硼、鎂、釤、鉍、鐵、汞、銅、銀和鈷的元素的方法。在另一方面，路易斯酸含有選自鈦、硼、鋁、錫和釤的元素。在另一方面，路易斯酸含有獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、芳基或無機(jī)根的基團(tuán)。在另一方面，路易斯酸含有獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、芳基或無機(jī)根的基團(tuán)，其中無機(jī)根選自氯離子、碘離子、溴離子和氟離子。在另一方面，路易斯酸選自TiCl₄、BF₃、SnCl₄、SmI₂和AlCl₃。在另一方面，路易斯酸是TiCl₄。在另一方面，路易斯酸是Ti(O-(C₁-C₄)烷基)₄。

還提供了其中活化的膦酸是膦酰鹵、膦酸酐或膦酸碳酸酯(phosphonic acid carbonate)的方法。在另一方面，活化的膦酸是膦酰鹵。在另一方面，膦酰鹵是膦酰氯。