[發(fā)明專利]一種2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的制備及其在抗阿爾茲海默癥藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310268061.1
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103333156A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設計）人: 黃志紓;古練權(quán);劉真權(quán);夏春麗;吳家強;譚嘉恒;歐田苗
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D215/14;C07D215/12;A61K31/4709;A61K31/496;A61K31/4545;A61K31/5377;A61K31/47;A61P39/06;A61P25/28;A61P21/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 謝敏楠

1.一種2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如化學式I或化學式II所示，

?

其中，R¹為氫、甲基哌嗪、哌啶、嗎啉、羥乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、或二甲氨基丙基哌嗪，R²為對位取代的氯、氟、羥基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪、嗎啉，或鄰位取代羥基、甲氧基，或間位取代的甲氧基、硝基，R⁴為氫、氯、氟、羥基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或嗎啉，R²和R⁶為氫、羥基或甲氧基，R³和R⁵為氫、甲氧基或硝基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其特征在于，R⁴為氯、氟、羥基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或嗎啉，R²、R³、R⁵和R⁶為氫。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其特征在于，R⁴為羥基或甲氧基，R²和R⁶為氫，R³和R⁵為甲氧基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

S1.?以苯胺為起始原料，經(jīng)縮合、關(guān)環(huán)、取代等反應得到4-氯-2-甲基喹啉中間體；

S2.?4-氯-2-甲基喹啉再用碘甲烷甲基化后得到4-氯-2-甲基-1-N-甲基化喹啉和4-碘-2-甲基-1-N-甲基化喹啉，或用2-四基喹啉用碘甲烷甲基化后得到的2-甲基-1-N-甲基化喹啉；

S3.?將步驟S2所得的4-氯-2-甲基-1-N-甲基化喹啉或4-碘-2-甲基-1-N-甲基化喹啉與取代胺化物反應得到4-R¹-2-甲基-1-N-甲基化喹啉；

S4.?將步驟S2得到的2-甲基-1-N-甲基化喹啉或步驟S3得到的4-R¹-2-甲基-1-N-甲基化喹啉，與含有R²的取代苯甲醛化合物反應得到目標產(chǎn)物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述取代胺化合物為HR¹，R¹=?甲基哌嗪、哌啶、嗎啉、羥乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、二甲氨基丙基哌嗪。

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5中任一項所述的制備方法，其特征在于，目標產(chǎn)物通過柱層析或重結(jié)晶進行純化。

7.據(jù)根權(quán)利要求4所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑，Aβ聚集抑制劑或抗氧化劑藥物中的應用。

8.一種乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物的應用，其特征在于，所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制備治療阿爾茲海默癥、腦血管癡呆或重癥肌無力疾病的藥物中的應用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其特征在于所述藥物為注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑。