[發明專利]一種制備度他雄胺的方法

有效

• 申請號: 201310267355.2
• 申請日: 2013-06-30
• 公開（公告）號: CN103539830B
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: 冉兆晉;閆起強;馬蘇峰;王進敏
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種高收率制備度他雄胺的方法，該方法包括以下步驟：（1）氮雜?5?雄甾?1?烯?3?酮?17β?羧酸（I）在催化劑作用下，與醇反應生成4?氮雜?5?雄甾?1?烯?3?酮?17β?羧酸酯（II）。（2）4?氮雜?5?雄甾?1?烯?3?酮?17β?羧酸酯（II）在有機溶劑中，一定反應溫度和催化劑存在下與2,5?二三氟甲基苯胺反應，以高收率獲得度他雄胺（III）。該方法具有原料易得，反應條件溫和，易于控制，產品收率高的特點。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及度他雄胺的制備方法。

背景技術

度他雄胺是首個也是唯一用于治療前列腺增生的雙重5α還原酶抑制劑，是一種新型治療良性前列腺增生的藥物，可減少急性尿潴留和減少BPH手術治療。由葛蘭素史克公司研制，2002年美國食品藥物管理局批準上市。2008年6月，由度他雄胺與坦索羅辛組成的復方制劑也獲得了FDA的上市許可。該藥療效確切、劑量小、副作用較低，較非那雄胺作用更迅速，效果更顯著。

在度他雄胺的眾多合成文獻中， 4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸是重要合成中間體，其合成工藝已趨成熟，價廉易得，以它為原料與2,5-二三氟甲基苯胺合成度他雄胺研究文獻很多，在世界專利WO9507927中使用酰氯法，在世界專利WO2009083258使用混合酸酐法，也有使用新型中間體法（US2005005969）,但以上方法都存在收率低，副產物多產品品質較難控制等缺點。我們在度他雄胺的合成過程中開發出一種制備度他雄胺的新方法，該方法具有原料易得，反應條件溫和，易于控制，產品收率高的特點。

發明內容

本發明提供一種制備度他雄胺的方法，其步驟在于，（1）4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸（I）在催化劑作用下，與醇反應生成4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸酯（II）。（2）4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸酯（II）在有機溶劑中，一定反應溫度和催化劑存在下與2,5-二三氟甲基苯胺反應，以高收率獲得度他雄胺（III）。

R=C1-C4烷基

其中所述的催化劑包括濃硫酸和干燥HCl氣體，其中優選干燥HCl氣體；所述的C1-C4醇為短鏈醇，其中優選甲醇；所述的催化劑為DBU-1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，與酯的投料比為0.1:1至2:1；所述的溶劑為C1-C4醇、氯代烷烴、取代苯類四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環、DMF、和DMSO，其中優選2-甲基四氫呋喃；反應溫度為反應溫度為20-200℃，其中優選80℃。

具體實施方式

以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。

實施例1：

在250mL三口瓶中，加入120ml甲醇及15g4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-羧酸。室溫攪拌通入干燥HCl氣體，反應14小時后TLC檢測反應完畢。減壓蒸干溶劑，加入150mL二氯甲烷溶解產物，10%氫氧化鈉溶液30mL×3洗滌，水30mL×3洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯13.9g，收率89.35%。

實施例2：

在250mL三口瓶中，加入2-甲基四氫呋喃150mL，加入10.0g 4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酸甲酯及2.0g DBU，室溫下滴加6.4g 2,5-二三氟甲基苯胺。攪拌加熱至80℃，反應12小時，水30mL×3洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，乙酸乙酯重結晶，得到度他雄胺12.8g。收率78.23%。