[發明專利]一種基于模擬分布平衡血藥濃度的藥物絕對生物利用度檢測方法

有效

• 申請號: 201310264228.7
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103336902A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 曹永孝;王放;狄佳;王曉美;劉靜;胡浩
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: G06F19/00
• 分類號: G06F19/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 汪人和

技術領域

本發明屬于藥物代謝動力學領域，涉及一種基于模擬分布平衡血藥濃度的藥物絕對生物利用度檢測方法。

背景技術

1、絕對生物利用度及其計算

生物利用度是衡量機體吸收利用藥物程度的重要指標。絕對生物利用度是藥物吸收進入體循環的量與給藥總量的比值。然而，吸收進入體內的藥物量是無法測量的，這給絕對生物利用度的計算帶來困難。

目前絕對生物利用度的計算是把靜脈注射給藥的藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）代表完全進入機體的藥物量，而把血管外給藥藥物濃度-時間的AUC代表血管外給藥吸收進入機體的藥物的量，二者的比值作為絕對生物利用度。絕對生物利用度（F）在給藥劑量相同時的計算公式如下：

F=AUC_血管外/AUC_血管內×100%?????（1）

（1）式中AUC為血藥濃度-時間的曲線下面積，代表體內的藥物量。

然而體內的藥物分布并不均衡，不同的臟器和組織的藥物濃度和藥物量并不相同，但在分布平衡后，不同臟器或組織內的藥物濃度或量的比例是恒定的。因此，血藥濃度與血容量的乘積是血液內的藥物量，再乘以體內總藥量與血液內藥物量的比值即為全身的總藥量。假設不同給藥途徑機體的血液容量是相同的，則同一藥物血液內的藥物濃度與血管外臟器或組織內的藥物濃度的比例是相同的。因此，血管外給藥吸收后體內的藥物總量與血管內給藥后體內的藥物總量的比就等于血管外給的AUC與血管內注射的AUC之比。如果給藥劑量（D）不同，公式（1）可改為：

F=[AUC_血管外×D_血管內]/[AUC_血管內×D_血管外]×100%?????（2）

2、絕對生物利用度計算方法的誤區

當血管外給藥如口服時，進入胃腸道的藥物經消化道粘膜上皮細胞和毛細血管內皮擴散進入血液，經門靜脈、肝靜脈、腔靜脈、心臟進入體循環，再分布到全身，一部分藥物在血管內，另一部分在血管外。在血管外途徑給藥時，由于吸收相對較慢，藥物的分布、代謝和排泄同時進行，沒有明顯的分布相，藥物能在全身各臟器和組織間很快到達平衡。對于同一個藥物，在分布平衡時，血管內藥物的量（或濃度）與血管外藥物的量（或濃度）的比例是恒定的，令其為K。吸收進入體內的藥物量等于血管內的藥物濃度×血容量×K。

靜脈注射時，藥物沒有吸收過程，瞬時全部進入血管。多數藥物按二室（或多室）模型分布。血藥濃度時間曲線顯示一個快速下降的分布相和一個較慢下降的消除相。在分布相時，體內藥物在各組織、器官的分布還未到達平衡，血液中的藥物濃度與各器官的藥物濃度比值（K）并不恒定，也即K值處在變化中，不是一個定值。以二室模型為例，藥物先集中在包括血管在內的中央室，再向周邊室轉移。從血藥濃度-時間曲線可見血藥濃度快速下降，即分布相。假定藥物在體內不消除，在分布相藥物濃度隨時間的變化而下降，分布平衡后血藥濃度維持在一個穩定的水平C（如圖1-1所示）。但是，體內的藥物是要消除的。當分布平衡后，血藥濃度的變化僅反映藥物的消除，在血藥濃度-時間曲線上表現為消除相β。

所以，在計算AUC時，僅平衡后血藥濃度的AUC才能代表體內的藥物量，即消除相β與濃度軸的截距B點所圍成的AUC（圖1-2陰影部分所示）。因為血藥濃度-時間曲線圖上的濃度為對數尺度，因此截距B點與實測C₀的距離不能忽視。然而，目前絕對生物利用度的計算并沒有注意到這一關鍵點，而是用靜脈注射后實測的血藥濃度計算AUC。其值明顯大于實際面積，這樣計算的絕對生物利用度明顯偏低。

發明內容

本發明解決的問題在于提供一種基于模擬分布平衡血藥濃度的藥物絕對生物利用度檢測方法，采用線性模擬出分布相藥物分布平衡后的血藥濃度，克服了用實測值計算的AUC明顯偏高的缺陷。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種基于模擬分布平衡的分布相血藥濃度的藥物絕對生物利用度檢測方法，包括以下步驟：

1）由下式計算目標藥物的血管內給藥后體內的藥物量：

AUC_血管內=AUC_消除相+AUC_分布相；

由消除相階段各時間點所檢測到的血藥濃度構建血藥濃度-時間曲線，并進行線下積分或用梯形面積法得到AUC_消除相；