[發明專利]注射用多索茶堿組合物

無效

• 申請號: 201310263775.3
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103356631A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;郝結兵;李彪;吳函峰
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61K9/19;A61K47/40;A61P11/06;A61K31/4045
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 蘇看

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用多索茶堿組合物，更具體的，涉及一種含有多索茶堿、褪黑素的注射用凍干組合物。

背景技術：

支氣管哮喘（簡稱：哮喘）是一種常見病、多發病，。目前，全球哮喘患者約3億人，中國哮喘患者約3000萬。哮喘是影響人們身心健康的重要疾病。治療不及時、不規范，哮喘可能致命，而規范化治療，當今的治療手段可使接近80%的哮喘患者疾病得到非常好的控制，工作生活幾乎不受疾病的影響，哮喘治療應采取綜合治療手段，包括：避免接觸過敏原及其他哮喘觸發因素，規范化的藥物治療，特異性免疫治療及患者教育。多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，它是一種支氣管擴張劑，可直接作用于支氣管，松弛支氣管平滑肌。通過抑制平滑肌細胞內的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，并具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。低濃度茶堿具有抗炎和免疫調節作用，從而達到抑制哮喘的作用。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一種具有明顯夜峰晝谷節律特點的激素，系由人或動物的松果體所分泌的，對光敏感性。白天濃度呈低律不受年齡和性別影響。MT的活性隨年齡的增加而下降，青春發育期后開始下降，老年人很低，可能由于松果體鈣化所致。MT具有廣泛的生理活性和免疫調節作用，能促進B淋巴細胞的增殖，抑制腫瘤細胞生長，激活細胞內源性抗氧化防御系統和自由基清除系統，有效防止氧化DNA損傷導致癌癥的發生，能有效地改善睡眠調控人的睡眠-覺醒生物周期，起著人體生物鐘的作用。MT雖然有多種生理功能和藥理作用，但在動力學上有口服吸收不穩定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），個體差異大，首過效應強，絕對生物利用度低（1%-37%），體內維持時間短（1-3h）的特點。

發明內容：

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療效果好的注射用多索茶堿組合物。

為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現：

一種注射用多索茶堿組合物，其特征在于，該組合物的主藥為：多索茶堿、褪黑素，所述褪黑素包括速釋部分和環糊精包合的緩釋部分。

申請人在研究中發現單一的褪黑素對支氣管哮喘不能起任何治療作用，而多索茶堿在治療哮喘時與血漿蛋白結合率低、作用于氣道細胞后膽堿釋放慢、對支氣管平滑肌松弛作用弱。申請人在研究中發現褪黑素同多索茶堿組合后對多索茶堿治療哮喘有增效作用，且該包合物性質穩定，與其他藥用輔料相容性好，便于制劑的制備，且制備的后的凍干粉針無腐蝕性。成果完成年份褪黑素是脂溶性的化學信號分子通過細胞的脂雙層膜進入細胞,首先與細胞上的GR結合。其受體位于細胞質內，MT借其脂溶性直接通過細胞的脂雙層膜進入細胞，與細胞質內GR結合。然后以多索茶堿受體基因的轉錄作用于支氣管，松弛支氣管平滑肌。經多次試驗發現1mg褪黑素加3mg環糊精包合的褪黑素同100mg多索茶堿組合為最優。

本發明的另一個目的是提供一種注射用多索茶堿組合物的注射用凍干粉針，其特征在于：該凍干粉針以多索茶堿、褪黑素為主藥，其中褪黑素的速釋部分占主藥的質量百分比為0.1%～5%，褪黑素的環糊精包合的緩釋部分占主藥的質量百分比為1%～25%。

本發明的又一個目的是提供一種生產注射用凍干粉針的生產方法，其特征在于，步驟為：

a）將組分量的多索茶堿加到注射用水中攪拌溶解，再加入占主藥質量百分比為0.1%～5%的褪黑素攪拌均勻；

b）將占主藥質量百分比為1%～25%的褪黑素和摩爾比為1:1的中等取代度羥丙基—β—環糊精加入注射用水中，攪拌均與，檢測褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b組溶液后加入NaOH溶液調節pH值到8.2，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按多索茶堿，計每瓶100mg；

d）根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時候，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。

本發明的再一個目的是提供一種注射用多索茶堿組合物治療支氣管哮喘的應用。

本發明的有益效果為：