[發明專利]靶向中樞神經系統的納米藥物載體

有效

• 申請號: 201310263598.9
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104248768A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: 李翀;吳瑾;陳章寶
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/34;A61K9/16;A61K9/51;A61K9/127;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種具有靶向性的納米藥物載體。

背景技術

神經系統疾病嚴重威脅人類健康，盡管基于化療為主的常規治療手段在過去幾十年間取得了階段性的成果，但仍然存在療效有限、毒副作用較嚴重等問題。為此，多年來，針對神經系統疾病發病機理、相關靶點以及特異性治療藥物的研究一刻也未停止。由于血腦屏障和血脊髓屏障是阻礙藥物進入中樞神經系統的主要障礙，因此，研究和開發可以攜帶藥物穿透血腦屏障和血脊髓屏障的靶向遞藥系統具有重大意義。

蜂毒明肽（Apamin）是蜂毒中一種主要的多肽，占蜂毒干量的3%，系高度堿性的十八肽酰胺，含有兩個鏈內二硫鍵，可透過血腦屏障，阻斷鈣離子激活的鉀離子通道，抑制中樞神經系統。1975年，Jean-Pierre?Vincent等人首次通過實驗證明蜂毒明肽的作用位點主要位于腰椎脊椎背側，在神經中樞系統其他部位也有一定分布，而在其他組織器官只有痕量分布。

納米藥物載體是指粒徑大小在10～1000nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成。它是以納米顆粒作為藥物載體，將藥物分子包裹在納米顆粒之中或吸附在其表面，通過靶向分子與細胞表面特異性受體結合，在細胞攝取作用下進入細胞內，實現安全有效的靶向藥物輸送。依照制備工藝和材料的不同，納米藥物載體可分為納米粒、納米膠束、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米乳、納米混懸液等。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種靶向中樞神經系統的納米藥物載體，可以攜帶藥物穿透血腦屏障和血脊髓屏障，實現靶向中樞神經系統遞藥。

經過研究，本發明提供如下技術方案：

1.靶向中樞神經系統的納米藥物載體，以蜂毒明肽（氨基酸序列為CNCKAPETALCA-RRCQQH-NH₂，肽鏈C端酰胺化）或其衍生物為靶向配基，所述蜂毒明肽衍生物為肽鏈C端未酰胺化的蜂毒明肽（氨基酸序列為CNCKAPETALCARRCQQH-OH），蜂毒明肽或其衍生物暴露于納米藥物載體的表面。

優選的，所述納米藥物載體為納米膠束、納米脂質體或納米粒，由靶向材料和組裝材料組成，所述靶向材料由蜂毒明肽或其衍生物與兩親性聚合物偶聯而得，所述組裝材料包括兩親性聚合物。

作為一種優選技術方案，所述納米藥物載體為納米膠束或納米脂質體，所述靶向材料由蜂毒明肽或其衍生物與聚乙二醇修飾磷脂偶聯而得，所述組裝材料包括單甲氧基聚乙二醇修飾磷脂。

優選的，納米膠束的組裝材料為單甲氧基聚乙二醇修飾磷脂；納米脂質體的組裝材料由磷脂（如氫化大豆磷脂等）、膽固醇和單甲氧基聚乙二醇修飾磷脂組成。

聚乙二醇修飾磷脂中所述聚乙二醇的重均分子量優選在2000～10000Da范圍內；所述磷脂的兩條脂肪酸鏈可以相同或不同，每條脂肪酸鏈所含碳原子數優選在12～20范圍內。優選的，所述聚乙二醇修飾磷脂為聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）、聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DPPE）、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿（PEG-DSPC）和聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰膽堿（PEG-DPPC）中的任一種或多種混合物。

單甲氧基聚乙二醇修飾磷脂中所述單甲氧基聚乙二醇的重均分子量優選在2000～10000Da范圍內；所述磷脂的兩條脂肪酸鏈可以相同或不同，每條脂肪酸鏈所含碳原子數優選在12～20范圍內。優選的，所述單甲氧基聚乙二醇修飾磷脂為單甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（mPEG-DSPE）、單甲氧基聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（mPEG-DPPE）、單甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿（mPEG-DSPC）和單甲氧基聚乙二醇-二棕櫚酰磷脂酰膽堿（mPEG-DPPC）中的任一種或多種混合物。

蜂毒明肽或其衍生物與聚乙二醇修飾磷脂的偶聯發生在蜂毒明肽或其衍生物與聚乙二醇之間，文獻報道的多肽的聚乙二醇化修飾方法均適用于本發明。聚乙二醇分子的末端醇羥基不活潑，為了實現多肽與聚乙二醇的有效穩定連接，需要先對聚乙二醇分子進行活化，即采用不同的化學反應使聚乙二醇分子的末端羥基連接上不同的活化官能團。聚乙二醇分子活化的常用方法是在末端羥基上引入氨基、羧基、琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基等。活化的聚乙二醇分子可與多肽分子主鏈或側鏈上的各種化學官能團反應而與多肽相連接。其中，親核性官能團為主要反應位點，包括巰基、氨基、羧基等。