[發明專利]注射用鹽酸氨溴索組合物

無效

• 申請號: 201310263153.0
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103301117A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;郝結兵;李彪;吳函峰
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/4045
• 分類號: A61K31/4045;A61K9/19;A61P11/00;A61K31/137
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 蘇看

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索組合物，更具體的，涉及一種含有鹽酸氨溴索、褪黑素的注射用凍干組合物。

背景技術：

鹽酸氨溴索化學名稱為：反式-4-[(2-氨基3，5-二溴芐基)氨基]環己醇，分子式：C13H18Br2N2O·HCL分子量：414.57.其結構式如下：

鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。應用本品治療時，病人粘液的分泌可恢復至正常狀況。咳嗽及痰量通常顯著減少，呼吸道粘膜上的表面活性物質因而能發揮其正常的保護功能。氨溴索在產、兒科肺部疾病的治療，慢性阻塞性肺病（COPD）及危重患者術后肺部并發癥的預防中的逐漸受到重視。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一種具有明顯夜峰晝谷節律特點的激素，系由人或動物的松果體所分泌的，對光敏感性。白天濃度呈低律不受年齡和性別影響。MT的活性隨年齡的增加而下降，青春發育期后開始下降，老年人很低，可能由于松果體鈣化所致。MT具有廣泛的生理活性和免疫調節作用，能促進B淋巴細胞的增殖，抑制腫瘤細胞生長，激活細胞內源性抗氧化防御系統和自由基清除系統，有效防止氧化DNA損傷導致癌癥的發生，能有效地改善睡眠調控人的睡眠-覺醒生物周期，起著人體生物鐘的作用。MT雖然有多種生理功能和藥理作用，但在動力學上有口服吸收不穩定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），個體差異大，首過效應強，絕對生物利用度低（1%-37%），體內維持時間短（1-3h）的特點。

發明內容：

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療效果好的注射用鹽酸氨溴索組合物。

為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現：

一種注射用鹽酸氨溴索組合物，其特征在于，該組合物的主藥為：鹽酸氨溴索、褪黑素，所述褪黑素包括速釋部分和環糊精包合的緩釋部分。

申請人在研究中發現鹽酸氨溴索在治療慢性阻塞性肺病時，血漿蛋白率結合率較低約80%～85%，血漿半衰期t_1/2為4～5h，且具有輕度的胃腸道等不良反應報道。而單一的褪黑素對慢性阻塞性肺病不能起任何治療作用，它同鹽酸氨溴索組合后對鹽酸氨溴索抗自由氧，清除氧化物H+、HOCL,減弱支氣管高反應性，刺激細胞表面活性物質的分泌以及抗炎特性具有良好的協同作用，從而達到治療慢性阻塞性肺病的目的。該組合物不僅從血液向組織的分布迅速且顯著，肺、肝、腎分布較多，其他組織分布較少，血漿蛋白結合率約90%，且耐受性很好。經多次試驗發現0.5mg褪黑素加1.5mg環糊精包合的褪黑素同15mg鹽酸氨溴索組合為最優。

本發明的另一個目的是提供一種注射用鹽酸氨溴索組合物的注射用凍干粉針，其特征在于：該凍干粉針以鹽酸氨溴索、褪黑素為主藥，其中褪黑素的速釋部分占主藥的質量百分比為0.1%～10%，褪黑素的環糊精包合的緩釋部分占主藥的質量百分比為5%～20%。

本發明的又一個目的是提供一種生產注射用凍干粉針的生產方法，其特征在于，步驟為：

a）將鹽酸氨溴索和鹽酸氨溴索組分量1～10倍的甘露醇加到注射用水中攪拌溶解，再加入占主藥質量百分比為0.1%～10%的褪黑素攪拌均勻；

b）將占主藥質量百分比為5%～20%的褪黑素和摩爾比為1:1的中等取代度羥丙基—β—環糊精加入注射用水中，攪拌均與，檢測褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b組溶液后加入HCL溶液調節pH值到4.7，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按鹽酸氨溴索計每瓶15mg；

d）根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時候，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。

本發明另一個目的是提供一種注射用鹽酸氨溴索組合物治療慢性阻塞性肺病的應用。

本發明的有益效果為：