[發明專利]具有抗腫瘤活性的單環間苯三酚類化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201310262991.6
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103288614A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 許剛;沈小玲;張晶晶;楊興偉;胡英杰
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所;廣州中醫藥大學
• 主分類號: C07C49/743
• 分類號: C07C49/743;C07C45/78;A61K31/122;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

技術領域：

本發明屬于藥物技術領域，具體地說，涉及具有抗腫瘤活性的活性化合物Rxd41和Rxd43其制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及其在治療腫瘤疾病中的應用。

背景技術：

金絲桃屬（Hypericum）是藤黃科（Guttiferae）的一個大屬，全世界約400種，除南北兩極地或荒漠地及大部分熱帶低地外世界廣布。我國約有55種8亞種，幾產于全國各地，但主要集中在西南。本屬植物是一類重要的藥用和觀賞植物類群。金絲桃屬植物的許多種類具有藥用價值,其中民間藥用植物約有18種。主要用于抗菌消炎，收斂止血，解毒消腫，利濕止痛。國外民間或臨床醫學上也較常使用本屬植物治療神經系統疾病，治外傷，抗菌等方面。正是由于該屬植物中有許多種均具有長期的民間藥用基礎，各國先后對該屬植物展開了大量的研究工作，尤其是在藥學研究方面。先后從不同的金絲桃屬植物中發現了如金絲桃素類、槲皮苷、金絲桃苷、蘆丁、黃烷酮醇類、黃酮類、酮類、香豆素類和間苯三酚衍生物(貫葉金絲桃素）等活性成分。其中間苯三酚類化合物結構類型十分豐富且多變，且多有全新骨架類型的化合物報道。其中單環間苯三酚類化學成分結構類型十分多樣，且生物活性較好，一直是國際上相關領域的研究熱點。然而迄今為止，現有技術中未見有單環間苯三酚類化合物Rxd41和Rxd43及其活性的報道。

發明內容：

本發明目的在于提供從芒種花（Hypericum?henryi?levl.）中分離得到的一類具有六元環側鏈的單環間苯三酚類化合物，其制備方法，在藥物中特別是在抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現本明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

下述結構式所示的單環間苯三酚類化合物Rxd-41和Rxd-43或其藥用鹽，

所述的藥用鹽，是指藥學上可接受的鹽，與有機酸如酒石酸或檸檬酸或甲酸或乙二酸，或是與無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸形成的鹽。

用于預防或治療腫瘤疾病的藥物組合物，其包含所述的化合物Rxd-41、Rxd-43或其藥用鹽和至少一種藥學上可接受的載體。

所示的化合物Rxd-41、Rxd-43的制備方法，包括用100％丙酮或乙醇或甲醇溶劑，冷浸或熱回流浸提芒種花地上部分粗粉得到總浸膏，總浸膏經各種正反相柱層析及制備和半制備HPLC分離后得所述化合物。

所述的化合物Rxd-41、Rxd-43或其藥用鹽在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。

所述的化合物Rxd-41、Rxd-43或其藥用鹽在制備預防或治療白血病、肺癌、結腸癌藥物中的應用。

本發明的化合物Rxd-41、Rxd-43可直接作為藥物使用，其余輔料為藥物學上可接受的，對人和動物無毒和惰性的藥用載體或賦形劑。

所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、超填料以及藥物制品輔劑。將所述的有效提取物或有效部位以單位體重服用量的形式使用。本發明的藥物可經口服和口腔噴霧兩種形式給藥。

口服可用其固體或液體制劑，如粉劑、片劑、糖衣片劑、膠囊、酊劑、糖漿、滴丸劑等。

口腔噴霧可用其固體或液體制劑。

本發明藥物可用于治療腫瘤疾病。

具體實施方式：

下面用本發明的實施例來進一步說明本發明的實質性內容，但并不以此來限定本發明。

實施例1：

化合物Rxd-41、Rxd-43的制備：

分離流程：干燥芒種花地上部分18kg，粉碎后用100%甲醇(每次50升)在室溫下冷浸三次，每次2天，提取液濃縮后用硅膠拌樣上硅膠柱，分別以氯仿及乙酸乙酯沖柱。氯仿部分125g，以丙酮溶解，聚酰胺拌樣上MCI柱，以甲醇/水為流動相梯度洗脫，用TLC進行檢測，合并相同餾份，得到七個部分。其中第三部分硅膠拌樣過硅膠柱分成三部分，組分2經Sephadex?LH-20柱后，再經過MPLC分離得到Rxd-41（18mg），Rxd-43（10mg）。

化合物結構解析：