[發明專利]一種鹽酸吉西他濱的純化制備方法

無效

• 申請號: 201310261841.3
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104250277A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: 王博
• 申請（專利權）人: 上海樸頤化學科技有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗癌藥物鹽酸吉西他濱領域，特別涉及吉西他濱及其中間體的制備純化領域。?

背景技術

鹽酸吉西他濱（Gemcitabine?Hydrochloride）是細胞周期特異性抗代謝類藥物抗癌藥，其結構式如式（0）所示，它是治療晚期非小細胞肺癌的最新一線較為安全有效的化療用藥，還可以用于治療胰腺癌。它對核糖核苷酸還原酶是一種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA?合成和修復過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關重要的。?

雖然吉西他濱的合成方法較多，但目前生產鹽酸吉西他濱的主要方法如圖1所示。以D-甘露醇1為原料，先用丙酮叉選擇性的保護1,2位和5,6位的羥基，得到中間體2；中間體2在高碘酸鈉氧化下，斷鏈得到重要的中間體?R-甘油醛縮丙酮3；中間體3再與二氟溴乙酸乙酯發生?Reformatsky?反應，得到中間體4，中間體4是赤式、蘇式的混合物；中間體4在強酸中回流，經過水解、內酯化得呋喃戊糖中間體5；中間體5用苯甲酰氯保護兩個羥基，并重結晶分離異構體，得到赤式呋喃戊糖中間體6。中間體6還原羰基為中間體7，再用甲磺酰氯(?MsCl)?處理，得到中間體8。中間體8與胞嘧啶發生糖基化反應，得到中間體9；得到中間體9脫去保護基，得到中間體10；最后中間體10通過成鹽、結晶，即可得到原料藥鹽酸吉西他濱(I)。?

不管何種工藝生產鹽酸吉西他濱，作為注射用的原料藥，最后產品的純度必須達到國家相關標準。現有的純化方法是將粗品鹽酸吉西他濱反復結晶，得到純度合格的產品；這種方法不僅操作繁瑣，必須反復結晶，而且純化收率低，生產成本較高。?

因此需要一種簡潔有效的純化方法，將鹽酸吉西他濱粗品提純，達到高純度；并且工藝流程簡單易行，總收率較高，有利于大規模生產。?

發明內容

本發明提供一種鹽酸吉西他濱(I)的純化制備方法。將純度為95%左右的鹽酸吉西他濱粗品溶于無菌水中，用活性炭脫色后濃縮，并加入醇結晶；再將晶體溶于水中，加入三乙胺將鹽酸鹽游離，得到吉西他濱游離堿。最后再將吉西他濱游離堿與濃鹽酸成鹽，打漿，即可以得到純度大于99.9%的鹽酸吉西他濱。?

如圖2所示，本發明的操作過程包括以下兩個步驟：?

(1)?將95%左右的鹽酸吉西他濱粗品溶于無菌水中，用活性炭脫色后濃縮，并加入乙醇結晶；再將結晶溶于水中，加入三乙胺將鹽酸鹽游離，用丙酮打漿，得到吉西他濱游離堿(II)。

(2)?將吉西他濱游離堿(II)與濃鹽酸成鹽，有機溶劑打漿，即可以得到高純度的鹽酸吉西他濱?(I)。?

操作(1)中，加入的無菌水與鹽酸吉西他濱粗品的重量比為8:1~5:1；?

操作(1)中，加入的活性碳與鹽酸吉西他濱粗品的重量比為0.06:1~0.1:1，脫色時加熱的溫度為50~80^oC。

操作(1)中，濃縮至體積為原來溶液體積的0.2~0.4，有大量晶體析出；?

操作(1)中，加入的乙醇體積為濃縮后溶液體積的0.8~1.2倍，結晶的溫度為0~10^oC，結晶時間為12~24小時。

通過以上操作，產品的純度從95%左右提高到了99%以上。?

操作(1)中，加入的三乙胺與鹽酸吉西他濱的摩爾比為1.0~1.2:1，加入時體系的溫度控制在0~10^oC。?

操作(1)中，丙酮打漿的次數為2~4次。?

操作(2)中，加入的無菌水與鹽酸吉西他濱粗品的重量比為3:1~1:1；?

操作(2)中，加入的濃鹽酸與吉西他濱的摩爾比為1.0~1.2:1，成鹽的溫度控制在0~10^oC。

操作(2)中，丙酮打漿的次數為1~3次。?

通過以上兩步操作，鹽酸吉西他濱的純度提高到了99.9%以上。?

本發明提供的純化方法生產的鹽酸吉西他濱純度達到了99.9%以上；并且工藝流程簡單易行，總收率較高，有利于大規模生產。?

本發明的有益效果具體在于：?

提供了一種高純度的將純度鹽酸吉西他濱的制備方法，將95%左右的鹽酸吉西他濱粗品通過活性炭脫色后、結晶、加入三乙胺將游離鹽酸鹽，最后再與濃鹽酸成鹽，打漿，得到純度大于99.9%的鹽酸吉西他濱。該方法工藝流程簡單易行，所得產品純度高，總收率較高，有利于工業化生產，適于大規模推廣應用。

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具體實施方式

為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容，特舉以下實施例詳細說明。?