[發(fā)明專利]一種氟伐醇酮制備工藝改進方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310261820.1
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104250222A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設計）人: 王博
• 申請（專利權）人: 上海樸頤化學科技有限公司
• 主分類號: C07D209/24
• 分類號: C07D209/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

??

技術領域

本發(fā)明涉及降膽固醇藥物氟伐他汀的制備領域，特別涉及氟伐他汀中間體氟伐醇酮的制備領域。?

背景技術

氟伐他汀鈉（Fluvastatin?Sodium）（如式(0)）所示）是瑞士諾華制藥公司研制的首個全合成HMG?CoA還原酶抑制劑類降血脂藥物。以兩個羥基處于同方向的一對對映異構體上市，其中(3R,5S)-型有藥理活性，而(3S,5R)-型無藥理活性。1994年FDA批準其膠囊上市，2001年批準其緩釋片劑上市，用于治療飲食調節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血癥和原發(fā)性混合型血脂異常。其中，氟伐醇酮?(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羥基-6-庚烯酸叔丁酯（如式(I)所示）是制備氟伐他汀鈉的關鍵中間體。?

目前生產氟伐醇酮(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羥基-6-庚烯酸叔丁酯(I)的主要工藝如圖1所示。以氟苯1和氯乙酰氯經Friedel-Crafts酰基化得到化合物2，化合物2與N-異丙基苯胺縮合得到化合物3，化合物3無水氯化鋅催化下分子內環(huán)合得到3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚4，化合物4與3-N-甲基-N-苯基胺基丙烯醛發(fā)生Vilsmeier-Haack反應得到(E)-3-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-2-丙烯醛(II)，最后乙酰乙酸叔丁酯在氫化鈉與丁基鋰的作用下生成雙負離子，再與化合物II發(fā)生縮合反應，得到氟伐醇酮(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羥基-6-庚烯酸叔丁酯(I)。?

??

(E)-3-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-2-丙烯醛5與乙酰乙酸叔丁酯發(fā)生的縮合反應是合成氟伐醇酮(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羥基-6-庚烯酸叔丁酯(I)?的關鍵反應，其機理是乙酰乙酸叔丁酯在氫化鈉與丁基鋰的作用下生成雙負離子，然后進攻化合物5的醛基，即可得到氟伐醇酮。

傳統(tǒng)的方法是以四氫呋喃為溶劑，由于該反應對水分必須進行嚴格的控制，對溶劑四氫呋喃的回收就很困難；而且四氫呋喃本身可以與水互溶，在反應淬滅后必須采用大量的溶劑反復萃取，這樣來說操作繁瑣，而且生產成本較高。?

發(fā)明內容

針對上述四氫呋喃帶來的問題，本發(fā)明人通過實驗，提供了一種以2-甲基四氫呋喃為溶劑代替原工藝中的四氫呋喃的方法，其反應式如圖2所示。?

本發(fā)明的操作過程包括以下幾個步驟：?

(1)?將60%氫化鈉加入到溶劑2-甲基四氫呋喃中，在0℃左右加入乙酰乙酸叔丁酯，并攪拌一段時間。

(2)?體系降溫至0℃~?-78℃之間，滴加正丁基鋰的正己烷溶液，并攪拌一段時間。?

(3)?保持反應溫度，再滴加(E)-3-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-2-丙烯醛(II)的2-甲基四氫呋喃溶液，開始反應。

(4)?反應完畢后，用稀鹽酸猝滅反應，分層；其中有機相（2-甲基四氫呋喃相）可直接進行洗滌、干燥等操作。?

(5)?減壓蒸干溶劑，回收2-甲基四氫呋喃，得到粗產品。?

(6)?粗產品結晶，得到橙黃色晶體?(E)-7-[3'-(4''-氟苯基)-1'-異丙基吲哚-2'-基]-3-氧代-5-羥基-6-庚烯酸叔丁酯(I)。?

??

對比用四氫呋喃作溶劑的工藝，本發(fā)明的有益效果具體在于：

1.??????簡化了后處理的操作方法。四氫呋喃作溶劑的工藝中，用稀鹽酸猝滅反應后要用乙酸乙酯萃取，然后對乙酸乙酯相進行洗滌、干燥等操作；而本工藝用稀鹽酸猝滅反應后，2-甲基四氫呋喃相可直接進行洗滌、干燥等操作。

2.??????大大提高了溶劑的回收率。由于四氫呋喃本身可以與水互溶，溶劑的回收需要復雜的干燥及精餾裝置才能符合水分控制要求，回收率只有50%左右；本工藝用2-甲基四氫呋喃代替后，回收率可以提高到80%左右。回收的2-甲基四氫呋喃只需要簡單的蒸餾處理，控制正己烷含量30%以下仍然可以用于反應。?