[發明專利]一種埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法

有效

• 申請號: 201310261593.2
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104250243A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: 張俊國;郭禮新;郭暉
• 申請（專利權）人: 四川國為制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種埃索鎂拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法。

背景技術

埃索美拉唑（5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3.5?二甲基-2-吡啶基）甲基]

磺酰基-1H-苯并咪唑，?Esomeprazole）是奧美拉唑（Omeprazole）的單一?S?型光學異構體，原研廠為英國阿斯利康公司。埃索美拉唑鎂鹽于?2001?年在美國上市，結構式如下：

中國國家食品藥品監督管理局于2002?年批準埃索美拉唑鎂腸溶片進口。埃索美拉唑鎂主要用于治療胃食管反流性疾病（GERD）或與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌，愈合與幽門螺桿感染相關的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發。

????在制備合成埃索美拉唑鎂的原料的過程中，即在合成埃索美拉唑鈉或埃索美拉唑鉀的過程中，容易形成埃索美拉唑鎂的如下R-異構體（下文中所指的R-異構體雜質均指的該雜質）：

?????該R-異構體對胃酸的抑制作用明顯低于其S構型的光學異構體埃索美拉唑鎂，因此，歐洲藥典和美國藥典均在埃索美拉唑鎂的質量標準中規定作為雜質的R-構型的奧美拉唑鎂的含量不得高于0.2%。

中國專利ZL98805521.X的實施例6及附圖4公開了埃索美拉唑鎂鹽二水合物A晶型的X射線粉末衍射圖譜（本發明所指的埃索美拉唑鎂鹽二水合物A晶型即為該晶型）。該專利實施例6還公開了將埃索美拉唑鎂溶于甲醇中，加入丙酮和水，析晶26小時，制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法。但以該方法制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型在干燥過程中不穩定，極易轉變為埃索美拉唑鎂三水合物或無定型形式的埃索美拉唑鎂，難以得到晶型穩定的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型，同時該方法完全無法除去在制備合成埃索美拉唑鎂的原料埃索美拉唑鉀的過程中產生的R異構體雜質以及在制備埃索美拉唑鎂的過程中所產生的R-異構體雜質。

WO2008102145的實施例公開了以埃索美拉唑的鉀鹽和六水合氯化鎂為原料，在甲醇、水、乙酸乙酯中制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法，但以該方法制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的收率較低，為60%左右，且該方法完全無法除去埃索美拉唑鎂二水合物制備過程中所產生的R異構體雜質，即要用這種方法合成光學純度要求較高的埃索美拉唑鎂二水合物，則對原料埃索美拉唑的鉀鹽的光學純度及純化要求非常高。

????????US20100267959公開了一種以埃索美拉唑的鉀鹽和七水合硫酸鎂為原料，在甲醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、水、二氯甲烷中制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法，該方法能部分除去制備埃索美拉唑鎂二水合物的制備過程中所產生的R異構體雜質，但該方法所得到的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的收率極低，為36%左右。

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現有技術所公開的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法，均無法除去埃索美拉唑鎂二水合物制備過程中所產生的R異構體雜質，因此要制備高光學純度的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型原料藥，則對合成埃索美拉唑鎂二水合物的原料的光學純度要求極高，同時現有技術所公開的制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的方法均收率偏低，因此開發一種能除去埃索美拉唑鎂二水合物制備過程中所產生的R異構體，獲得高收率，高光學純度，高化學純度，且晶型穩定的埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法是必要的。

發明內容

為了克服現有技術制備的埃索美拉唑鎂二水合物A?晶型收率偏低或無法除去埃索美拉唑鎂二水合物制備過程中所產生的R異構體雜質的缺點，本發明提供了一種制備埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法，該制備方法包含以下步驟：

????????將甲醇、乙腈、乙酸乙酯這三種溶劑不分先后順序地加入到溶解有埃索美拉唑的無機鹽的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水組成的四元混合溶液，將鎂的無機鹽的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、過濾、洗滌、干燥或將甲醇、乙腈、乙酸乙酯這三種溶劑不分先后順序地加入到鎂的無機鹽的水溶液中，形成甲醇、乙腈、乙酸乙酯、水組成的四元混合溶液，并將溶解有埃索美拉唑的無機鹽的水溶液滴入到上述四元混合溶液中，滴加完成后，析晶、過濾、洗滌、干燥。

???????本發明進一步提供了一種埃索美拉唑鎂二水合物A晶型的制備方法：

??????在60℃及以下，優選5℃-40℃下，進行下述步驟：

（1）????將一種可溶于水的埃索美拉唑的無機鹽完全溶解于水中，形成備用溶液1；