[發(fā)明專利]替卡格雷的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310260749.5
• 申請(qǐng)日: 2013-06-27
• 公開（公告）號(hào): CN103288836A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新型抗凝血藥替卡格雷的制備方法。

背景技術(shù)

替卡格雷(Ticagrelor，亦稱替格瑞洛)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局(EMEA)和美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟及美國(guó)上市，其進(jìn)口制劑替格瑞洛片已獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)批準(zhǔn)在我國(guó)上市。

替卡格雷的化學(xué)名為：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇。

替卡格雷的合成路線和制備方法已有很多報(bào)道，分析已公開的合成路線和制備方法后發(fā)現(xiàn)，盡管路線不同，但其過程大多通過以下三個(gè)中間體A、B及C的不同化學(xué)反應(yīng)、不同反應(yīng)次序、和不同鏈接方式來制備得到替卡格雷的。

專利WO9703084、WO99/05142、WO2000/34283和WO2012/138981的合成路線為：

專利WO2001/36421、WO2001/36438WO2011/017108和WO2001/92263的合成方法與上述路線的主要不同點(diǎn)是先完成五元環(huán)中的2-乙醇官能團(tuán)的引入以及先將嘧啶環(huán)中的硝基還原生成氨基。另外專利WO2012/139455和CN102675321考慮到2-乙醇官能團(tuán)在后續(xù)反應(yīng)中可能存在的副反應(yīng)，因而先將其羥基進(jìn)行保護(hù)，再進(jìn)行胺取代反應(yīng)，最終再通過脫保護(hù)而生成替卡格雷。

專利WO2012/172426則選擇先在五元環(huán)上保留乙酸甲酯官能團(tuán)，在完成三個(gè)中間體的鏈接后，最后將酯基還原成醇。

專利WO13/037942、WO12/085665和EP2570405報(bào)導(dǎo)了另一種中間體B與嘧啶環(huán)縮合的方法，通過環(huán)丙胺上的氨基保護(hù)，增加了縮合反應(yīng)的選擇性。

專利CN102311437針對(duì)五元環(huán)(中間體C)與嘧啶環(huán)并三氮唑(中間體A)的鏈接方法上提出了另一種思路，通過五元環(huán)上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下實(shí)現(xiàn)耦合。但由于三氮唑環(huán)的方向性，使得耦合位置較難控制。

另外，專利CN103130726、CN102250097、WO2011/101740、US2011/071290、WO2010/03224、WO2007093368和WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶環(huán)(中間體A)的制備方法；專利WO2012/001531、WO2011/132083、CN1431992、CN1334816、CN101495444、CN101495442、CN102796007和CN102249929等研究了替卡格雷三元環(huán)(中間體B)的制備方法；專利WO2010/030224、US2010/069408和CN102659815等則重點(diǎn)研究了替卡格雷五元環(huán)(中間體C)的合成及制備方法。

綜上所述，迄今為止已公開的替卡格雷的制備文獻(xiàn)均是圍繞三個(gè)重要中間體(A、B和C)的制備、保護(hù)、鏈接和反應(yīng)而進(jìn)行的。如何尋求新的中間體和合成路線以便能夠更加簡(jiǎn)潔方便且經(jīng)濟(jì)環(huán)保地制得替卡格雷，對(duì)于該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改進(jìn)的替卡格雷的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種替卡格雷(I)的制備方法，