[發(fā)明專利]具有腫瘤導(dǎo)向性治療作用的多肽?藥物綴合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310259826.5
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN104248770B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 武蕓;陳自立;候建軍;李肖肖
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/166;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11139
• 代理人: 孫皓晨,費(fèi)碧華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有腫瘤導(dǎo)向性治療作用的多肽-藥物綴合物及其應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

信號傳導(dǎo)通路是機(jī)體細(xì)胞與外界傳遞信息、轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的重要方式，是細(xì)胞賴以生存的重要生命活動。腫瘤細(xì)胞利用各種信號通路的過度激活加速腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、侵襲、遷移，以及抑制細(xì)胞凋亡等，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程。包括PI3K/mTOR/AKT通路、JAK/STAT通路和MAPK通路在內(nèi)，各種信號傳導(dǎo)通路都或多或少參與腫瘤發(fā)展進(jìn)程，是目前抗腫瘤藥物研究的熱分子靶點(diǎn)。ERK信號傳導(dǎo)通路在細(xì)胞信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中處于樞紐地位，主要與細(xì)胞的增殖和分化密切相關(guān)。ERK通路過度活化大大會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、新血管生成、抑制細(xì)胞凋亡、影響它們分化，這涉及到大約25%的人類惡性腫瘤。近期的研究還發(fā)現(xiàn)，此通道同時(shí)參與了腫瘤侵蝕和轉(zhuǎn)移等多階段過程。因此，直接抑制ERK通道活性是治療許多惡性腫瘤的高效方法。

MEK1和MEK2是雙特異性激酶，它能夠?qū)z氨酸、蘇氨酸和色氨酸殘基進(jìn)行磷酸化。由于在它們的激酶結(jié)構(gòu)域具有較高的同源性，因此這兩種亞型在生物學(xué)過程中具有相同的活化機(jī)理。這就導(dǎo)致了這兩種激酶的抑制劑具有相似的抑制活性和精致的選擇性。PD98059和U0126是第一代抑制劑，但是由于它們的藥理性質(zhì)不好，導(dǎo)致其不適合在臨床上應(yīng)用。CI-1040(PD184352)是第一個(gè)被設(shè)計(jì)出來的非-ATP競爭的，具有較高特異性的MEK1/2抑制劑，它已經(jīng)被用于臨床上多種腫瘤細(xì)胞的研究。但是，考慮到這些腫瘤細(xì)胞治療的安全性和不足的臨床活性，這種抑制劑也被迫放棄。

PD0325901是一種可以口服的，細(xì)胞穿透力強(qiáng)的第二代非ATP競爭的MEK抑制劑。其MEK1/2酶的抑制活性是CI-1040的50倍以上，增加了其藥理學(xué)和藥代動力學(xué)性能。PD0325901對于治療晚期的惡性腫瘤細(xì)胞具有非常好的療效，例如：黑 色素瘤，乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和結(jié)腸癌。但是，研究表明，與CI-1040相比，PD0325901具有非常嚴(yán)重的眼部和神經(jīng)的毒副作用，因此停止在二期臨床應(yīng)用。另外，分布廣泛的MEK1/2在細(xì)胞生長、發(fā)育和肝臟再生中發(fā)揮著重要的作用。因此，靶向輸送PD0325901到腫瘤細(xì)胞以減少對正常組織的傷害作用就成了它在晚期癌癥治療由于BRAF或NRAS突變導(dǎo)致癌癥的先決條件。

多肽-藥物綴合物對于抗癌藥物的靶向性輸送是一種有前途的策略。這種多肽能夠識別并鍵合到只對腫瘤細(xì)胞表達(dá)或者過量表達(dá)的特異性受體上。通過隨后的配體-受體的內(nèi)化作用(受體參與的內(nèi)吞作用)，鍵合到多肽配體上的藥物分子能夠順利地到達(dá)靶向腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮其治療作用。與抗體-藥物綴合物相比，多肽-藥物綴合物分子小，使其具有很好的細(xì)胞穿透性。而且多肽-藥物綴合物載藥性比較高，這就降低了其對正常組織的傷害性。另外，與蛋白-藥物綴合物、抗體-藥物綴合物相比，多肽-藥物綴合物具有較低的免疫原性。

隨著分子腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的腫瘤受體和能對它們特異性表達(dá)的多肽被發(fā)現(xiàn)。例如：整合素受體，生長激素抑制素受體(SST)，胃泌素釋放肽受體(GRP)，R-黑色素細(xì)胞刺激激素受體(R-MSH)，這些受體被用于腫瘤靶向作用。能夠特異性識別這些受體的多肽分子在肽鏈藥物輸送體系的發(fā)展中受到了極大的重視。整合素αvβ3受體為一跨膜異二聚體糖蛋白復(fù)合物，它在血管的形成，生長和成熟的過程中發(fā)揮著重要的作用。這種受體還能對腫瘤分級和組織類型進(jìn)行特異性表達(dá)，而且它在黑素瘤，惡性膠質(zhì)瘤，卵巢癌細(xì)胞，乳腺癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中過量表達(dá)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供具有腫瘤導(dǎo)向性治療作用的多肽-藥物綴合物；本發(fā)明多肽-藥物綴合物可以特異性的將PD0325901類似物輸送到整合素αvβ3過量表達(dá)的癌細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而起到對腫瘤導(dǎo)向性治療的作用。

本發(fā)明的目的之二是提供制備上述的多肽-藥物綴合物的合成方法；

本發(fā)明的目的之三是本發(fā)明提供的多肽-藥物綴合物在腫瘤導(dǎo)向性治療中的應(yīng)用；

本發(fā)明的目的之四是本發(fā)明提供的多肽-藥物綴合物在制備腫瘤導(dǎo)向性治療制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案達(dá)到上述目：

具有腫瘤導(dǎo)向性治療作用的多肽-藥物綴合物A，其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，X為O、S或沒有；Y為O或S原子；m為0或1；n選自0-10中任意數(shù)值；n’選自1-10中任意數(shù)值；P為含RGD序列的環(huán)狀多肽化合物。

優(yōu)選的，P為含有多聚甘氨酸、多聚絲氨酸及多聚乙二醇鏈接臂的含RGD序列的環(huán)狀多肽化合物；